PNAS|上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)激活胞外分泌Rab蛋白,協(xié)調(diào)肺癌的侵襲和免疫抑制
瀏覽次數(shù):45 日期:2023-08-30 09:51:12
轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程,它通過改變腫瘤微環(huán)境(TME)的性質(zhì),使其朝向免疫抑制狀態(tài),從而促使癌細胞能夠侵襲并傳播到遠處的部位。癌細胞通過免疫檢查點來失活腫瘤浸潤的CD8+ T細胞,其中包括PD-L1等配體介導(dǎo)的檢查點。雖然旨在靶向免疫檢查點的臨床策略已經(jīng)改善了患有各種不同腫瘤類型的患者的生存狀況,包括肺腺癌(LUAD)。但只有少數(shù)癌癥患者從檢查點抑制劑療法中受益,大多數(shù)對治療的反應(yīng)患者最終會獲得對這種治療方式的耐藥性。因此,迫切需要克服耐藥性的檢查點抑制劑療法策略。這種免疫抑制的TME是由癌細胞釋放的分泌信號引起的,導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CD8+ T細胞減少,與此同時髓系源抑制細胞的浸潤增加。然而,癌細胞如何激活分泌性Rabs蛋白以達到高分泌狀態(tài),目前還不清楚。
EMT: (Epithelial-to-mesenchymal transition) 是一種細胞固有的生物學(xué)過程,使癌細胞從上皮細胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細胞形態(tài),這導(dǎo)致細胞的極性從頂?shù)讟O性轉(zhuǎn)變?yōu)榍昂髽O性。這意味著細胞的器官和基于肌動蛋白的細胞骨架結(jié)構(gòu)會定向到細胞的前沿,以促進細胞的定向運動和轉(zhuǎn)移。
轉(zhuǎn)錄因子家族(如ZEB、Twist、Snail)推動EMT過程。這些轉(zhuǎn)錄因子控制著廣泛的轉(zhuǎn)錄組,部分原因是因為它們能夠沉默各種微小RNA。在轉(zhuǎn)移性癌細胞中,高水平的ZEB1生成一個緊湊、極化的高爾基體,建立前后極性軸,該軸與焦點斑(FAs)相互關(guān)聯(lián),將前沿錨定到基質(zhì)上,并且當(dāng)癌細胞前進時,焦點斑會解體、內(nèi)吞并被運輸回前沿。這個過程由Rab8A協(xié)助進行。
因此作者提出假設(shè),他認為EMT激活胞吐出的囊泡運輸網(wǎng)絡(luò),以協(xié)調(diào)多種促轉(zhuǎn)移功能,包括免疫抑制和腫瘤細胞入侵。為了驗證這個假設(shè),作者使用了從人類和基因工程小鼠中獲得的肺腺癌(LUAD)細胞系。這些細胞系中,高度轉(zhuǎn)移性的細胞在外界信號的刺激下會發(fā)生部分的EMT,或者反向過程。而轉(zhuǎn)移到能力較差的細胞則在外界信號的刺激下不會發(fā)生形態(tài)變化。
圖1. ZEB1通過miR-148a激活胞外性Rab(圖G:gtp結(jié)合Rab6A測定。Rab6A與BICD2相關(guān)的WB分析)
武漢華美生物助力科研進步:
作者的研究結(jié)果驗證了一個模型,即ZEB1能夠加速高爾基體后的胞吐過程,從而激活一個分泌性程序,該程序協(xié)調(diào)了多種促進轉(zhuǎn)移的功能。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于克服免疫檢查點抑制劑耐藥性。
圖2. 實驗?zāi)P褪疽鈭D
ZEB1解除miR-148a依賴性沉默對Rab6A、Rab8A及其相關(guān)GEFs的影響,從而加速Rab6A和Rab8A依賴性的囊泡胞吐滲透運輸,攜帶促進FA周轉(zhuǎn)的貨物(例如MMP14),并建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境(例如細胞因子和ATX),以促進癌癥轉(zhuǎn)移。
在這里,作者展示了肺腺癌(LUAD)細胞通過EMT激活的分泌程序獲得轉(zhuǎn)移能力,該程序協(xié)調(diào)腫瘤微環(huán)境中的癌細胞侵襲和免疫抑制。重要的是,他證明了分泌阻斷能夠逆轉(zhuǎn)獲得性抗PD-L1檢查點阻斷的耐藥性,這是一個新興的臨床問題。這些發(fā)現(xiàn)代表了一個概念性的飛躍,即EMT通過細胞外機制推動LUAD轉(zhuǎn)移,并為設(shè)計克服免疫療法抵抗的臨床策略奠定了基礎(chǔ)。
Recombinant Mouse Protein bicaudal D homolog 2(Bicd2),partial (CSB-EP835631MO)
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
癌癥Tips
肺癌在中國不論是發(fā)病率還是死亡率,排名都是第一, 因為初診的晚期肺癌患者占到55%,這意味著超過半數(shù)的患者失去了早期根治機會肺癌是指在肺部發(fā)生的惡性腫瘤。它通常分為兩個主要類型:小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。這兩種類型有不同的生長方式、治療方法和預(yù)后。
肺腺癌是非小細胞肺癌中最常見的亞型之一,約占NSCLC病例的40%。它源自肺部的腺體組織,這些組織產(chǎn)生黏液等物質(zhì)。肺腺癌通常在肺的外圍部位生長,可能表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)或肺外部的腺瘤。
如果說過去幾乎人人“談癌色變”,那后來靶向藥的出現(xiàn),可以說給癌癥患者帶來了新的希望。針對肺癌靶向治療藥物陸續(xù)上市,相比于過去使用的化療藥物生存期得到明顯改善,對提高肺癌患者生存期功不可沒。
肺癌突變靶點及相關(guān)靶向藥物
基因 | 常見突變 | 相關(guān)靶向藥物 |
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EGFR | L858R exon 19delT790M | 阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、??颂婺?、達克替尼、奧希替尼等 |
KRAS | Exon2/3/4突變 | EGFR TKI耐藥、MEK抑制劑等 |
HER2 | 擴增 Exon20ins | 曲妥珠單抗、波奇替尼 |
ALK | 融合 | 克吐替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼等 |
ROS1 | 融合 | 克吐替尼、色瑞替尼、卡博替尼、勞拉替尼、恩曲替尼等 |
MET | 擴增 Exon14 skipping | 克哇替尼、Capmatinib、Tepotinib等 |
BRAF | V600E | 達拉非尼、威羅非尼 |
RET | 融合 | 凡德他尼、卡博替尼、BLU-667、LOXO-292等 |
NTRK | 融合 | LOX0-101等 |