戰(zhàn)疫時刻|再談ACE2——新冠肺炎的“導(dǎo)火線”和“滅火器”
日期:2020-05-14 10:28:31
新型冠狀病毒導(dǎo)致的肺炎(COVID-19)已然演變?yōu)槿虼罅餍胁?,隨著疫情形勢不斷升級,每天實時更新的疫情數(shù)據(jù)令我們望而生畏,截止目前,全球累計確診病例超過400萬例,死亡人數(shù)將近30萬人。
新冠疫情爆發(fā),卻無針對性療法。在這樣的背景下,研究人員不斷嘗試探明病毒入侵機制,因為明確的機制是后續(xù)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。但發(fā)現(xiàn)的機制發(fā)揮的作用仍需要科學(xué)家不斷研究才能逐漸明晰,比如,新冠病毒入侵的關(guān)鍵——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)的作用還有待進一步揭示。
ACE2是人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)同源物,是一種鋅金屬蛋白酶,屬于1型跨膜蛋白,ACE2最初被認(rèn)為只在心臟、腎臟和睪丸中表達,后面發(fā)現(xiàn)在肺、大腦和消化道中也廣泛表達。
在病毒感染過程中,ACE2是新冠病毒的膜上結(jié)合受體,與病毒和宿主細胞的融合、入侵過程有關(guān)。也就是說,ACE2是新冠肺炎病毒感染的“導(dǎo)火線”。
ACE2相關(guān)介紹閱讀:
2020年2月19日,美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Jason S. McLellan研究組在Science雜志正式發(fā)表了題為 “Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the PrefusionConformation”的文章(2月15日在預(yù)印版平臺bioRxiv發(fā)布),利用冷凍電鏡技術(shù)分析了新型冠狀病毒表面S蛋白的近原子結(jié)構(gòu)。另外作者們通過生物物理以及結(jié)構(gòu)方面的證據(jù)發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2的S蛋白結(jié)合人體ACE2的親和力要遠高于SARS-CoV的S蛋白,解釋了新型冠狀病毒傳染性之強的主要原因。
RBD-ACE2-B0AT1 復(fù)合物與冠狀病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)比較,二者通過RBD結(jié)構(gòu)域錨定在一起。左側(cè)為2019新型冠狀病毒,右側(cè)為SARS病毒 (來源:https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507)
2020年2月20日,中國科學(xué)院微生物研究所在線共享了2019新型冠狀病毒蛋白(S蛋白)受體結(jié)合區(qū)域(RBD)和人受體ACE2復(fù)合物2.5埃分辨率晶體結(jié)構(gòu),揭示了S蛋白與受體ACE2在原子層面相互作用。
(國家病原微生物資源庫(中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所)
編號:NMDCS0000001,http://nmdc.cn/nCoV)。
2020年3月30日,國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature雜志在線發(fā)表了兩項最新研究,分別為清華大學(xué)王新泉課題組和張林琦課題組合作發(fā)表的"Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor"以及明尼蘇達大學(xué)李放教授課題組發(fā)表的"Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2"。該研究揭示了新型冠狀病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)(receptor-bindingdomain, RBD)與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),準(zhǔn)確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機制,從而為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)。
新冠病毒刺突蛋白 RBD 與受體 ACE2 復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu) (來源:https://www.nature.com/articles/s41586- 020 - 2180 - 5)
2020年4月17日,來自西班牙、瑞典、奧地利和加拿大等國家的研究團隊在Cell上聯(lián)合發(fā)表題為"Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2"的研究論文。
該研究揭示人源可溶性重組ACE2蛋白有可能是潛在的新冠肺炎藥物。
在Vero E6細胞中將已經(jīng)通過 I 和 II 期臨床的人源重組可溶性ACE2(hrsACE2)和新型冠狀病毒共孵育,可使病毒的增殖速率降低1000-5000倍。在病毒感染早期加入hrsACE2,可以有效抑制人血管類器官和腎類器官中新型冠狀病毒的增殖。當(dāng)然,僅憑這些細胞實驗和類器官實驗的結(jié)果,是遠遠不夠的。為了驗證它的預(yù)防潛力,我們還需要進行更多的探索。
2020年4月24日,Nature Communications在線發(fā)表題為"Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig"的研究論文(相關(guān)研究成果于2月2日發(fā)布在預(yù)印本平臺bioRxiv上)。
我國科學(xué)家開發(fā)中和SARS-CoV-2的新抗體。第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和Pharchoice Therapeutics, Inc的研究人員通過將人類ACE2的胞外結(jié)構(gòu)域和人類免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)域連接在一起生成了重組ACE2-Ig蛋白。研究人員還使用了一種含有低催化活性的ACE2突變體的融合蛋白,然后對融合蛋白進行表征。由于這些融合蛋白對冠狀病毒表現(xiàn)出交叉反應(yīng)性,它們在診斷、預(yù)防和治療SARS-CoV-2方面具有潛在的應(yīng)用價值。
(信息來源:https://doi.org/10.1038/s41467-020-16048-4)
2020年5月4日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院范先群團隊在 Journal of Hematology and Oncology雜志上發(fā)表題為"Genetic alteration, RNA expression, and DNA methylation profiling of coronavirus disease 2019 (COVID-19) receptor ACE2 in malignancies: a pan-cancer analysis "的論文。該論文首次揭示ACE2的遺傳學(xué)以及表觀遺傳泛癌分析圖譜。
近日,哈佛醫(yī)學(xué)院聯(lián)合多個團隊在Cell上提前發(fā)布題為"SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues" 的研究論文。研究人員通過分析人、非人靈長類和小鼠的單細胞測序結(jié)果,確定SARS-CoV-2的靶點,研究發(fā)現(xiàn)ACE2和TMPRSS2在II型肺細胞、吸收性腸細胞和鼻腔分泌細胞中的共表達。此外,研究者在體外氣道上皮細胞中發(fā)現(xiàn)ACE2是一種人ISG,并在體內(nèi)進行了確認(rèn)。
這些研究成果揭示了受體ACE2特異性介導(dǎo)新冠病毒細胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)。
解析病毒如何侵染人體細胞是了解病毒感染過程中非常重要的一環(huán),同時也可以針對相應(yīng)的重要靶點開展藥物篩選和疫苗研究。
科學(xué)家的諸多研究證實,新型冠狀病毒感染人體細胞的關(guān)鍵就在于刺突蛋白(Spike protein) 與 ACE2 蛋白的結(jié)合。揭示新型冠狀病毒刺突蛋白的結(jié)構(gòu),以及它與ACE2之間的相互作用,對于阻止新型冠狀病毒的傳染有著重大意義。
ACE2 抗體產(chǎn)品 ACE2 Antibody(CSB-PA866317LA01HU) 宿主: Rabbit 種屬反應(yīng)性:Human 應(yīng)用范圍:ELISA, IHC, IF ACE2 蛋白產(chǎn)品(活性驗證) Recombinant Human Angiotensin-converting enzyme 2(ACE2),partial (CSB-MP866317HU) 來源:Mammalian cell 純度:>85% (SDS-PAGE) 標(biāo)簽信息:C-terminal hFc-tagged Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S1-RBD (CSB-YP3324GMY1) at 5 μg/ml can bind human ACE2, the EC50 of human ACE2 protein is 31.80 - 44.69 ng/ml. Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S1-RBD (CSB-MP3324GMY1b1) at 5 μg/ml can bind human ACE2, the EC50 of human ACE2 protein is 115.0 - 274.9 ng/ml. ACE2 試劑盒產(chǎn)品 Human Angiotensin converting enzyme 2, ACE2 ELISA Kit(CSB-E04489h) 檢測范圍: 0.156 ng/mL-10 ng/mL 靈敏度:0.039 ng/mL
—END— ——華美生物·讓科研變得有溫度!—— 精品推介|EGFR最新研究進展及藥物發(fā)展現(xiàn)狀 精品推介|EphA3—細胞粘附和遷移的調(diào)節(jié)器