結(jié)核病--卷土重來的“白色瘟疫”
日期：2022-10-09 16:57:16
談到結(jié)核病，大家首先想到的或許是《紅樓夢》里弱柳扶風的“林妹妹”，又或許是才貌雙全的民國女神林徽因？那個年代的“談癆色變”仿佛已成歷史，結(jié)核病似乎已逐漸走出人們的視野，可事實真是如此嗎？
2021年10月14日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了《2021年全球結(jié)核病報告》，報告顯示 2020年全球新發(fā)結(jié)核病患者987萬，150萬人死于結(jié)核病。其中，我國2020年估算的結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為84.2萬（2019年為83.3萬），估算結(jié)核病發(fā)病率為59/10萬（2019年58/10萬）。在30個結(jié)核病高負擔國家中，我國估算結(jié)核病發(fā)病數(shù)排第2位，因結(jié)核死亡超3萬?？梢姡敝两裉?，結(jié)核病仍然是我國最主要的傳染病。那么結(jié)核病是一種什么??？它是如何肆虐于歷史的長河中？
1. 什么是結(jié)核病？
結(jié)核病（Tuberculosis，簡稱TB）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis） 引起的一種常見并可致命的慢性傳染病。由于結(jié)核分枝桿菌非常小，它能侵染人體的幾乎所有組織和器官，而80%以上的結(jié)核菌侵襲的是肺部，造成肺結(jié)核。在有記載的歷史中，肺結(jié)核似乎被認為是圍繞詩人和浪漫主義者的疾病 [1]，其實不然。因為肺結(jié)核主要通過呼吸道傳播，這就意味著無論你身居何位，不管你是詩人、歌手亦或是建筑師，只要你還需要呼吸，就有被感染的風險，這就是它號稱全球頭號傳染病“殺手”的原因所在。
耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)更是讓人類對抗這一疾病的戰(zhàn)爭又添挫折。所謂耐藥結(jié)核病是指病人感染的結(jié)核分枝桿菌對一種或一種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生了耐藥性，普通的藥物不再能將其殺滅，醫(yī)學界也將耐藥性結(jié)核病視為“能傳染的癌癥”。
因此，研發(fā)新型抗結(jié)核藥物尤其是抗耐藥結(jié)核病藥物成為全人類迫在眉睫的任務(wù)。
2. 結(jié)核病的類型？
按照病變部位可將其分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩大類，其中肺結(jié)核最為常見，主要包括四種類型：原發(fā)型肺結(jié)核（I型）、血行播散型肺結(jié)核（Ⅱ型）、繼發(fā)型肺結(jié)核（Ⅲ型）以及結(jié)核性胸膜炎（Ⅳ型）。按照耐藥情況則可將其分為非耐藥結(jié)核病和耐藥結(jié)核病，耐藥結(jié)核病包括5種類型：單耐藥結(jié)核病、多耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病、利福平耐藥結(jié)核病。
3. 什么是結(jié)核分枝桿菌？
結(jié)核分枝桿菌又叫做結(jié)核桿菌，因涂片染色呈抗酸性，所以也叫做抗酸桿菌。結(jié)核桿菌屬于需氧菌，生長緩慢，對外界具有很強的抵抗力，在陰涼處干燥的結(jié)核桿菌能在1-2年保持毒力，但容易被直接日曬或者紫外線殺死。結(jié)核分枝桿菌分為人型、牛型、鳥型、鼠型，但是引起人致病的主要是人型。
4. 結(jié)核分枝桿菌的結(jié)構(gòu)
結(jié)核分枝桿菌為細長略帶彎曲的桿菌，大小1 ~ 4×0.4μm，無芽孢、無鞭毛。牛分枝桿菌則比較粗短。分枝桿菌屬的細菌細胞壁脂質(zhì)含量較高，約占干重的60%，大量分枝菌酸（mycolic acid）包圍在肽聚糖層的外面，可影響染料的穿入。
圖1. 結(jié)核分枝桿菌的形貌結(jié)構(gòu)
結(jié)核分枝桿菌的致病力來源于結(jié)核桿菌的細胞膜成分，包括脂質(zhì)、蛋白、多糖。脂質(zhì)主要包括磷脂、硫酸腦苷脂、索狀因子和蠟質(zhì)D，其中蠟質(zhì)D能引起超敏反應；蛋白主要包括結(jié)核菌素（與蠟質(zhì)D結(jié)合引起超敏反應）和分枝菌生長素；多糖能與CR3結(jié)合，有助于細菌的黏附與入侵抑制吞噬體與溶酶體融合，引起局部灶細胞浸潤，抑制巨噬細胞MHCII類分子表達。
5. 結(jié)核病的致病機制
結(jié)核分枝桿菌感染宿主后引發(fā)一系列固有及適應性免疫反應，其與宿主間復雜多樣的相互作用以及宿主自身免相關(guān)基因及易感性成為結(jié)核病發(fā)病的基礎(chǔ)。下圖展示了結(jié)核分枝桿菌的致病機制。
圖2. 結(jié)核分枝桿菌的致病生命周期 [4]
呼吸道感染最為多見。首先，結(jié)核病患者從呼吸道排出大量帶菌的“微滴核”，正常人吸入即可造成感染，直徑小于5μm的帶菌微滴能超越呼吸道的粘液纖毛防御進入肺泡，因此具有較強的致病性。然后，到達肺泡的結(jié)核桿菌趨化和吸引巨噬細胞，并被其吞噬。在有效細胞免疫建立以前，由于巨噬細胞將其殺滅的能力有限，結(jié)核桿菌在細胞內(nèi)繁殖，引起局部炎癥的同時還可發(fā)生全身性血源性播散，成為以后肺外結(jié)核病發(fā)生的根源。宿主對結(jié)核桿菌產(chǎn)生特異的細胞免疫一般需4-7周時間，形成一種使細菌消滅的肉芽腫性炎癥反應，具體在臨床上表現(xiàn)為皮膚結(jié)核菌素試驗陽性。
事實上，結(jié)核病的免疫反應和變態(tài)反應常同時發(fā)生并伴隨出現(xiàn)。出現(xiàn)變態(tài)反應則表示機體已獲得免疫力，對病原菌產(chǎn)生抵抗力。然而，變態(tài)反應的出現(xiàn)往往伴隨干酪樣壞死，試圖破壞和殺滅結(jié)核桿菌。已致敏的個體動員機體防御反應的速度雖然比未致敏的個體快，但組織壞死也更為明顯。
因此，不同的反應決定了機體在感染結(jié)核桿菌后所呈現(xiàn)的不同臨床表現(xiàn)：（1）若保護性反應為主，則病灶局限，結(jié)核桿菌被殺滅；（2）若主要表現(xiàn)為組織破壞性反應，則機體呈現(xiàn)有結(jié)構(gòu)和功能損害的結(jié)核病。
6. 結(jié)核病的治療方法
目前針對結(jié)核病的治療手段主要分為藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療能夠縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。合理的抗結(jié)核化學藥物治療（簡稱化療）需要遵循早期、 應用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則。藥物治療在控制結(jié)核病方面起著決定性的作用，接下來我們將主要介紹。
根據(jù)抗結(jié)核藥的抗菌效力和不良反應將其分為一線抗結(jié)核藥物和二線抗結(jié)核藥物（詳見表1）。一線抗結(jié)核藥是初治肺結(jié)核的首選藥物，主要包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素，該類藥物的特點是：副作用少且半衰期較長、能有效殺滅結(jié)核分枝桿菌、抗菌活性強、治療效果相對較好。常用的二線抗結(jié)核藥物包括卡那霉素、對氨基苯甲酸、阿米卡星等，這類藥物通?？咕饔眯∏叶靖弊饔么?。目前藥物敏感結(jié)核病的治療往往需要4種以上的藥物聯(lián)用，當一線藥物療效不明顯時輔以二線藥物。但是，當前結(jié)核病臨床治療方案缺點較多，如療程長易產(chǎn)生耐藥性、不良反應嚴重、品種少等，因此，開發(fā)高效低毒、價格更便宜、療程更短的抗結(jié)核病藥物，是奮斗在結(jié)核病臨床治療領(lǐng)域的科學工作者一直追求的目標，而藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)將為抗結(jié)核新藥的開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。
表1 常見的抗結(jié)核治療藥物
| 藥物類別 | 藥名 | 靶點 | 藥物類型 | 首次獲批日期 |
|---|---|---|---|---|
| 一線抗結(jié)核藥物 | 異煙肼（Isoniazid） | KatG、inhA、ahpC | 小分子化藥 | 1952.01（美國） |
| 利福平（Rifampicin） | rpoB | 小分子化藥 | 1971.05（美國） | |
| 吡嗪酰胺（Pyrazinamide） | pncA、pZase | 小分子化藥 | 1956.09（日本） | |
| 乙胺丁醇（Ethambutol） | embB | 小分子化藥 | 1967.11（美國） | |
| 鏈霉素（Streptomycin） | rpsL、gidB、rrs | 小分子化藥 | 1946.01 | |
| 二線抗結(jié)核藥物 | 卡那霉素（Kanamycin） | rrs、eis | 小分子化藥 | 1955.01（中國） |
| 對氨基苯甲酸（Para-aminosalicylicacid） | thyA | 小分子化藥 | 1999.06（德國） | |
| 阿米卡星（Amikacin） | rrs | 小分子化藥 | 1981.01（中國） | |
| 卷曲霉素（Capreomycin） | rrs、tylA | 小分子化藥 | 1966（美國） | |
| 乙硫異煙胺（Ethionamide） | inhA | 小分子化藥 | 1965.04（美國） | |
| 氟喹諾酮（Fluoroquinolone） | gyrA、gyrB | 小分子化藥 | 1950.03（美國） |
7. 抗結(jié)核新藥研發(fā)進展
很多具有新穎作用機制的抗結(jié)核候選藥物正處于不同的臨床前或臨床研究階段，下表總結(jié)了部分在研新藥的最新臨床狀態(tài)和作用靶點 [2]。
表2 在研抗結(jié)核新藥
| 藥名 | 靶點 | 在研階段 | 在研機構(gòu) |
|---|---|---|---|
| SQ109 | MmpL3 | 臨床III期 | Infectex LLC; Sequella, Inc. |
| PNU-100480 | 50s ribosomal subunit | 臨床II期 | Sequella, Inc.; Pfizer Inc. |
| AZD5847 | 50s ribosomal subunit | 臨床II期（已終止） | / |
| BTZ-043 | DprE1 | 臨床II期 | German Center For Infection Research; Hans Knöll Institute; German Federal Ministry Of Education And Research |
| Q-203 | Respiratory cytochrome bc1 complex |
臨床II期 | Qurient Co., Ltd.; Infectex LLC |
| DC-159a | GyrA rv0006 |
臨床I期（已終止） | / |
| TBA-354 | DprE1 | 臨床I期 | / |
| CPZEN-45 | WecA | 臨床前 | / |
近幾年新型抗結(jié)核病藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了較大的進展，這些新藥因作用于不同的新靶點而表現(xiàn)出良好的抗結(jié)核活性，提高了耐多藥以及廣泛耐藥結(jié)核病患者的治愈率，并顯著降低了總死亡率。然而，一些新藥比現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物毒性更大。顯然，合理且高效實施新藥物方案將克服耐藥結(jié)核病的“障礙”，并為全球消滅結(jié)核病的目標提供有力支持 [3]。
8. 結(jié)核病相關(guān)的CUSABIO特色產(chǎn)品
參考文獻：
[1] Clark-Curtiss J E and Haydel S E. Molecular genetics of mycobacterium tuberculosis pathogenesis[J]. Annual Review of Microbiology, 2003, 57(1).
[2] Mi J, Gong W P, Wu X Q. Advances in Key Drug Target Identification and New Drug Development for Tuberculosis[J]. BioMed Research International, 2022.
[3] Sha W, Xiao H P. Rational Use of Anti-Tuberculosis Drugs in the Chemotherapy Era of Drug-Resistant Tuberculosis[J]. Mycobacterial Diseases, 2014, 4(4).
[4] Cambier C J, Falkow S, Ramakrishnan L. Host Evasion and Exploitation Schemes of Mycobacterium tuberculosis[J]. Cell, 2014, 159(7).
