甲流來襲！了解甲型流感病毒的那些事

1. 什么是甲型流感病毒？

1.1 甲型流感病毒的定義

流感病毒分為甲乙丙丁四型，其中，我們常說的甲流就是指甲型流感病毒。甲型流感病毒致病性強且非常容易發(fā)生變異，幾乎每一次世界性的流感大流行都是甲型流感病毒出現(xiàn)新亞型或舊亞型重現(xiàn)引起的。在甲流病毒所有的亞型中，H1N1、H5N1、H7N9因其高致病性尤為值得關(guān)注。感染甲型流感病毒后的癥狀主要表現(xiàn)為高熱、咳嗽、流涕、肌痛等，多數(shù)伴有嚴重的肺炎，嚴重者心、腎等多種臟器衰竭導(dǎo)致死亡。

1.2 歷史背景:

縱觀歷史，甲型流感病毒已經(jīng)導(dǎo)致了好幾次全球范圍的流感大流行 ^[1]。

● 1918-1920年大流行

此次甲流病毒造成的大流行是最具破壞性的，被稱為人類歷史上最大的瘟疫。最早發(fā)現(xiàn)于1918年1月美國東部，4月在法國軍隊中流行，而后迅速蔓延，波及全球。此次大流行共造成數(shù)億人感染，估計死亡人數(shù)高達5000萬-1億人。據(jù)血清學(xué)溯源，認為本次大流行的病原是由豬型Hsw1N1（H1N1）流感病毒引起。

● 1957-1958年大流行

本次大流行始發(fā)于中國貴州西部，在貴陽分離出H2N2型（稱為甲2型）病毒，4月傳播至香港，后經(jīng)東南亞和日本傳播到世界各地。

● 1968-1969年大流行

1968年7月，在中國廣東和香港地區(qū)開始出現(xiàn)了流感，此次流感新分離出病毒抗原H3N2（稱為甲3型），研究證明其屬于H2N2型病毒的突變。與H2N2相似，H3N2也具有空氣傳播、傳染性強的特點。本次大流行感染人群多為65歲以上的老年群體。

● 2009-2010年大流行

這場疫情最初暴發(fā)于2009年3月的墨西哥，被稱為“人感染豬流感”，而后迅速在全球范圍內(nèi)蔓延。同年4月，世界衛(wèi)生組織（WHO）將此型流感更名為“甲型H1N1流感”。

2. 甲型流感病毒的基因組和結(jié)構(gòu)

甲型流感病毒屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae）。它包有一個負義RNA基因組，編碼11個必需的病毒蛋白，這些基因包括：

（1）血凝素（HA）基因：編碼血凝素表面糖蛋白，該蛋白質(zhì)是病毒進入宿主細胞的關(guān)鍵，也是病毒的主要抗原。

（2）神經(jīng)氨酸酶（NA）基因：編碼神經(jīng)氨酸酶表面糖蛋白，該蛋白質(zhì)能使病毒從宿主細胞中釋放出來。

（3）RNA聚合酶（PB1、PB1-F2、PB2、PA）基因：編碼RNA聚合酶亞基，這些酶能夠幫助病毒在宿主細胞中復(fù)制其基因組。

（4）核衣殼蛋白（NP）基因：編碼核衣殼蛋白，該蛋白質(zhì)能夠與病毒基因組RNA結(jié)合，形成病毒核衣殼。

（5）基質(zhì)蛋白（M1、M2）基因：編碼基質(zhì)蛋白，該蛋白質(zhì)能夠與核衣殼蛋白相互作用，幫助病毒顆粒組裝。

（6）非結(jié)構(gòu)蛋白（NSP1、NSP2）基因：編碼非結(jié)構(gòu)蛋白，該蛋白質(zhì)能夠幫助病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制和傳播。

該病毒具有球形外殼，其直徑約為80-120 nm。球形外殼由HA和NA兩種主要糖蛋白構(gòu)成，它們的分布決定了該病毒的亞型和株系。在病毒的外殼下是由M1組成的核衣殼，其作為內(nèi)核的保護層，參與病毒復(fù)制和裝配。該核衣殼包含了病毒的基因組片段和復(fù)制所需的蛋白質(zhì)。

3. 甲型流感病毒流行病學(xué)及傳播

3.1 甲型流感病毒的分布特性

每年冬季和春季，甲型流感病毒都會引起季節(jié)性流感的爆發(fā)，這是因為冬季和春季氣溫低、濕度大，這種環(huán)境條件有利于病毒的傳播。此外，密閉的空間和人員聚集的場所（如學(xué)校、辦公室、醫(yī)院等）也是甲型流感病毒傳播的重要場所。

在人群中，甲型流感病毒可以引起從輕微感冒癥狀到嚴重呼吸系統(tǒng)感染的不同程度的疾病。其中，老年人、幼兒和免疫系統(tǒng)受損者更容易感染且發(fā)展成嚴重感染。

3.2 甲型流感病毒傳播方式

甲型流感病毒是一種高度傳染性的病毒，主要通過以下幾種方式進行傳播：^[2-3]。

（1）呼吸道飛沫傳播：甲型流感病毒可以通過被感染者咳嗽、打噴嚏、說話等方式釋放到空氣中的飛沫中，其他人吸入這些飛沫后就會感染病毒。

（2）間接接觸傳播：甲型流感病毒可以在被感染者咳嗽、打噴嚏或觸摸某個被污染的表面或物品（如餐具、手機等）后存活數(shù)小時，其他人接觸到病毒后再接觸口、鼻或眼等黏膜，就會感染病毒。

（3）母嬰傳播：孕婦患上甲型流感病毒，可能會在分娩時將病毒傳給新生兒。

總的來說，甲型流感病毒的傳播方式非常多樣化，病毒的高度傳染性也是導(dǎo)致其大規(guī)模爆發(fā)和流行的主要原因之一。

4. 甲型流感病毒發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

4.1 病毒感染和復(fù)制的機制

（1）侵入宿主細胞：甲型流感病毒通過其表面的血凝素蛋白結(jié)合宿主細胞表面的受體，主要是鼻、喉、肺部的上皮細胞表面的酸性糖蛋白受體。

（2）釋放基因組：病毒侵入宿主細胞后，其外殼和宿主細胞膜融合，病毒基因組的RNA釋放到宿主細胞質(zhì)中。

（3）復(fù)制基因組：甲型流感病毒基因組的RNA是負鏈RNA，需要通過復(fù)制產(chǎn)生正鏈RNA以進行后續(xù)的病毒復(fù)制。這個過程需要病毒核心蛋白（NP）的參與，以及RNA聚合酶的活性。

（4）合成病毒蛋白：病毒基因組中的mRNA指導(dǎo)宿主細胞合成病毒蛋白，包括血凝素、神經(jīng)氨酸酶和核心蛋白等。

（5）病毒組裝和釋放：新合成的病毒核心蛋白、RNA和膜蛋白在宿主細胞內(nèi)組裝成新的病毒顆粒，通過宿主細胞膜上的融合或溶解機制釋放到外界，進而感染其他細胞或宿主。

4.2 宿主免疫反應(yīng)對疾病的影響

宿主免疫反應(yīng)是機體對感染病原體的防御機制，包括先天免疫和獲得性免疫兩種方式。

對于甲流感染，先天免疫反應(yīng)是抵御病毒的第一道防線，可以通過炎癥反應(yīng)和其他機制對病毒進行初步的清除和防御。而獲得性免疫反應(yīng)則包括細胞免疫和體液免疫兩種方式，通過產(chǎn)生特異性抗體和激活免疫細胞等方式來對抗甲流病毒。

宿主免疫反應(yīng)的強度和效果對甲流病毒感染的影響是復(fù)雜的。一方面，免疫反應(yīng)強烈的個體可能能夠更有效地清除病毒，從而減輕病情和促進康復(fù)。另一方面，過度激活的免疫反應(yīng)可能會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過度，引發(fā)嚴重的病理反應(yīng)和組織損傷。

此外，免疫反應(yīng)的強度和效果還可能受到多種因素的影響，如年齡、健康狀況、免疫歷史、病毒株和疫苗接種等。

4.3 甲型流感感染的常見臨床特征

甲型流感病毒感染通常表現(xiàn)為發(fā)熱性呼吸道疾病，癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、喉嚨痛、身體疼痛和疲勞，在兒童中還可能出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道癥狀。甲型流感病毒感染的并發(fā)癥包括肺炎、支氣管炎和基礎(chǔ)疾病惡化等。

甲型流感病毒感染的嚴重程度取決于年齡、潛在健康狀況和病毒亞型等因素。

5. 甲型流感病毒的診斷與治療

5.1 甲型流感病毒的診斷

有多種診斷測試可用于檢測甲型流感病毒感染。快速流感診斷試驗（RIDTs）因其速度快、使用方便而常用于臨床，但與逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）和病毒核酸檢測等其他檢測方式相比，其靈敏度較低。RT-PCR因其高靈敏度和高特異性而被認為是檢測甲型流感病毒的金標(biāo)準(zhǔn)。其他檢測，如血清學(xué)檢測和免疫熒光檢測，可用于檢測針對該病毒的抗體。

5.2 用于治療甲型流感感染的抗病毒藥物

目前常用的抗甲型流感病毒藥物有 ^[4]：

● 神經(jīng)氨酸酶抑制劑（Neuraminidase inhibitors，NAIs）

奧司他韋（Oseltamivir）：通過抑制病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制，減少病毒的數(shù)量。它被認為是目前治療流感最有效的藥物之一。

扎那米韋（Zanamivir）：與奧司他韋類似，也是通過抑制病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制來減少病毒數(shù)量。它是通過呼吸道吸入的方式給藥。

帕拉米韋（Paramivir）：一種新型的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，與奧司他韋和扎那米韋不同，它可以通過靜脈注射給藥。研究表明，它可以更快地減少病毒數(shù)量，并且可以縮短疾病的持續(xù)時間。

● M2通道抑制劑

比如金剛烷胺（Amantadine），這類藥物可以阻止病毒進入細胞，從而減少病毒在體內(nèi)的數(shù)量。但是，由于病毒易產(chǎn)生耐藥性，這些藥物已經(jīng)不再是甲型流感的一線治療藥物。

5.3 預(yù)防甲型流感病毒感染疫苗的研制和使用

預(yù)防甲型流感病毒感染的最有效方法之一是接種甲型流感疫苗。甲型流感疫苗是通過對流行病學(xué)調(diào)查和病毒學(xué)特征的分析來確定季節(jié)性流感病毒株的組成，并根據(jù)這些信息制備的。

目前，有兩種類型的甲型流感疫苗可供使用：

（1）季節(jié)性甲型流感疫苗：針對季節(jié)性甲型流感病毒株進行設(shè)計。每年的疫苗組成都會根據(jù)季節(jié)性流感病毒的流行情況而變化，以使其對當(dāng)前的流感病毒株提供最佳的保護。

（2）大流行甲型流感疫苗：專門設(shè)計用于應(yīng)對突發(fā)的甲型流感大流行（也稱為“豬流感”或H1N1流感）。這種疫苗通常包含對當(dāng)前大流行株的抗原，以保護人群免受這種特定流行病毒的感染。

甲型流感疫苗通常通過皮下注射或肌肉注射給予。疫苗接種可以在流感高峰期之前進行，通常是每年的秋季。建議接種甲型流感疫苗的人群包括老年人、孕婦、患有慢性疾病的人和醫(yī)療保健工作者等高風(fēng)險人群。

6. 甲型流感病毒公眾健康問題和未來方向

6.1 正在進行的甲型流感病毒及其進化研究

目前正在進行的甲型流感病毒研究旨在了解其進化、發(fā)病機制和傳播動力學(xué)。研究的重點是監(jiān)測病毒的遺傳變化，使其能夠逃避免疫反應(yīng)和抗病毒治療，以及確定藥物開發(fā)的新目標(biāo)。

6.2潛在療法和新型疫苗

目前，針對甲型流感病毒的潛在療法包括以下幾種：

（1）抗病毒藥物：藥物治療是最常使用的甲流治療手段，這些藥物通過抑制病毒在體內(nèi)的繁殖來減輕癥狀和縮短病程。然而，病毒有可能會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。目前正在開發(fā)新型抗病毒藥物，除了上述提到的神經(jīng)氨酸酰化酶抑制劑（奧司他韋、扎那米韋）外，還有新型RNA聚合酶抑制劑，比如瑪巴洛沙韋，它的作用機制是通過抑制流感病毒的cap-依賴型核酸內(nèi)切酶來抑制病毒復(fù)制。

（2）免疫療法：免疫療法是指通過增強免疫系統(tǒng)來對抗病毒。目前，疫苗是一種預(yù)防甲型流感的有效方法，通過激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體來保護人體免受病毒侵害。此外，研究人員正在研究使用單克隆抗體來中和病毒，以及使用干擾素和其他免疫調(diào)節(jié)藥物來增強人體免疫反應(yīng)。

（3）輔助治療：輔助治療包括使用退熱藥物和止咳藥物來減輕甲型流感病毒的癥狀。此外，補液和支持性治療也可能有助于維持患者的體力和健康狀況。

新型疫苗：除了傳統(tǒng)的流感疫苗，一些新型的疫苗也正在研究中，如基于蛋白質(zhì)亞單位的疫苗、基于DNA或RNA的疫苗等。這些新型疫苗具有更高的免疫原性和更好的免疫效果，可以更有效地預(yù)防甲型流感病毒的感染。

7. CUSABIO提供科研用甲型流感病毒相關(guān)產(chǎn)品

7.1 甲型流感病毒抗體

7.2 甲型流感病毒重組蛋白

7.3 甲型流感病毒ELISA試劑盒（包含乙型流感病毒）