ULBP1蛋白:NKG2D配體潛力成員,多種血液和實體腫瘤CAR-T治療靶點!
日期:2023-04-28 09:20:13
近日,一篇發(fā)表在血液瘤《The Lancet Haematology》知名雜志的研究報道,多劑CYAD-01治療反復(fù)發(fā)作/難治性急性髓性白血?。ˋML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)或多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者,顯示出一定程度的療效和安全性 [1]。CYAD-01是一種基于NKG2D受體的CAR-T細胞治療,NKG2D受體可以識別表達在大多數(shù)實體瘤和血癌細胞表面的8種不同的配體(MICA、MICB;ULBP1-ULBP6),導(dǎo)致它可以同時靶向多種不同的癌癥。
NKG2D配體(NKG2D Ligands,NKG2DL)在廣泛的血液惡性腫瘤中過表達。據(jù)CYAD-01的I期臨床數(shù)據(jù)顯示,通過CAR T細胞療法靶向NKG2D配體可提高對這些腫瘤的治療效果。ULBP1,作為NKG2D配體成員之一,在多種血液和實體腫瘤中高表達,使用NKG2D CAR-T靶向方法,有望增強對高表達ULBP1的腫瘤細胞的抗腫瘤活性。今天,我們一起探究ULBP1作為NKG2D配體潛力成員,在癌癥治療中的新機遇!
1. 什么是NKG2D Ligands家族蛋白?
NKG2D ligands(NKG2DLs)家族蛋白即NKG2D所識別的配體,主要包括六種巨細胞病毒UL16結(jié)合蛋白1-6(ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5、ULBP6)和MHC I鏈相關(guān)分子A和B(MICA、MICB)[2]。正常情況下,NKG2DLs在健康細胞表面表達相對較低。當(dāng)細胞發(fā)生應(yīng)激,例如在感染或惡性轉(zhuǎn)化,NK細胞就能通過NKG2D-NKG2DLs形式結(jié)合并殺傷應(yīng)激細胞(圖1)[3]。
大量研究已證實,NKG2D/NKG2DL軸參與NK細胞的抗腫瘤作用。因而,NKG2DLs成為腫瘤免疫治療的分子潛力靶點。事實上,鑒于NKG2D配體在腫瘤組織表達的特異性,目前已開發(fā)出基于靶向NKG2D配體的CAR-T療法,該CAR-T在臨床前和臨床試驗中被應(yīng)用于腫瘤的治療,展現(xiàn)出了優(yōu)越的抗腫瘤效果和良好的安全性 [4]。
圖1. NKG2DL在腫瘤中高表達 [3]
2. 什么是ULBP1?
UL16結(jié)合蛋白-1(UL16-binding protein 1,ULBP1)是NKG2D ligand家族蛋白的成員之一,亦稱NKG2DL,屬于MHC-I類相關(guān)分子的新家族。ULBP1編碼基因位于6q24.2-6q25.3。ULBPs都具有相似的結(jié)構(gòu)特征,包括一個信號肽序列、一個α1域、一個α2域和一個細胞膜錨定區(qū)域 (圖2) [5]。ULBP1-4不含跨膜結(jié)構(gòu)域,只能通過GPI與細胞膜相連。各ULBPs分子與受體NKG2D的親和力不同。ULBP1蛋白可以通過結(jié)合NKG2D激活NK細胞、CD8+ T細胞和γδT細胞,從而參與免疫監(jiān)視和免疫清除的過程。已有研究證實,NKG2D和ULBP1配體在多種腫瘤中相互作用,在免疫細胞靶向并殺傷細胞中起重要作用 [6]。
圖2. 人和鼠NKG2D ligands的結(jié)構(gòu) [5]
3. ULBP1在NKG2D/NKG2DL系統(tǒng)中的作用機制
大量研究已揭示,NKG2D/NKG2DL系統(tǒng)在腫瘤免疫治療中扮演重要作用。該系統(tǒng)可誘導(dǎo)癌細胞表達NKG2DL,使得這些細胞易受NK細胞殺傷,充分說明NKG2D/NKG2DL系統(tǒng)在腫瘤免疫排斥和監(jiān)測中的作用,使該系統(tǒng)成為免疫治療的重要靶點(點擊查看“NKG2D,一個極具潛力的CAR-T和CAR-NK靶點”相關(guān)報道文章)。然而,NKG2DL誘導(dǎo)所涉及的機制在很大程度上是未知的。
為了解誘導(dǎo)癌細胞表達NKG2DL的機制,一項研究首次報道了ULBP1基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)功能特征。研究表明,Sp3和Sp1在ULBP1啟動子活性和蛋白質(zhì)表達中發(fā)揮著重要作用。這些轉(zhuǎn)錄因子在體外和體內(nèi)都能與位于ULBP1基因最小啟動子的CRE(1)位點結(jié)合,證明了ULBP1的表達嚴格依賴于Sp1/Sp3的活性 [7]。
此外,在HeLa和HEK293細胞中,突變或刪除Sp1/Sp3結(jié)合位點會幾乎完全抑制ULBP1啟動子的活性,進而影響對癌細胞或感染細胞的免疫反應(yīng)。研究結(jié)果還表明,ULBP1的表達可能受AP-2α的調(diào)節(jié),AP-2α下調(diào)HeLa細胞中ULBP1的表達(圖3) [7]。
另有研究發(fā)現(xiàn),丙型肝炎病毒蛋白NS3/4A抑制了ULBP1啟動子的活性,并且這一抑制作用隨著NS3/4A表達量的增加而增加 [8]。此外,IL15可通過激活NK細胞ULBP1/NKG2D信號,抑制食管癌細胞的遷移和侵襲 [9-10]。
圖3. ULBP1轉(zhuǎn)錄調(diào)控模型 [7]
4. ULBP1在腫瘤中的作用
NKG2DL的表達在特定腫瘤或感染細胞中存在顯著差異,也就是說,不同的刺激或病理狀態(tài)可能引起不同NKG2DL的表達。陸續(xù)研究表明,ULBP1在多種類型的腫瘤細胞,包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和胃癌等表達上調(diào) [11-13]。ULBP1與NK細胞和T細胞上的NKG2D的相互作用可以激活它們對腫瘤細胞的細胞毒性活動。
在原發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中,存在MICA和ULBP1、ULBP2、ULBP3表達,但極少表達MICB [14-15]。在原發(fā)性白血病和惡性黑色素瘤中,主要表達ULBP分子。在卵巢癌細胞中,MICA、ULBP1、ULBP3低水平表達,而ULBP2表達水平較高 [16-17]。
在卵巢癌和頭頸部鱗癌中,ULBP1表達水平與患者生存率呈正相關(guān) [18-20];而在結(jié)直腸癌和胰腺癌中,ULBP1表達水平與患者生存率呈負相關(guān) [21-22]。進一步研究提示,p53可以明顯上調(diào)人NKG2D配體ULBP1、ULBP2在腫瘤細胞表面的表達,進而增強NK細胞的殺傷作用 [23]。
在白血病或淋巴瘤中,存在非常廣泛的ULBP1表達水平。研究人員發(fā)現(xiàn),淋巴瘤細胞表達高水平的ULBP1時更容易被γδ T細胞攻擊。在不同的淋巴瘤患者中,ULBP1的表達水平存在很大差異,提示ULBP1可作為生物標(biāo)志物,預(yù)測哪些患者會對γδ T細胞免疫療法產(chǎn)生良好的反應(yīng) [24]。
5. ULBP1的臨床在研藥物
目前,一些針對ULBP1的臨床在研藥物已經(jīng)進入到臨床試驗階段 (表1)。例如,美國Celyad公司開發(fā)的靶向ULBP1的CAR-T藥物(CYAD-01,又名CAR-T NKG2D)已處于臨床2期。早期臨床數(shù)據(jù)已顯示,CYAD-01在針對復(fù)發(fā)難治性AML的臨床試驗中,出現(xiàn)第一個CR(完全緩解)的患者,其結(jié)果令人振奮。此外,抗ULBP1單抗也處于早期開發(fā)階段,預(yù)計未來幾年將進入臨床試驗。這些基于NKG2D/NKG2DL系統(tǒng)的靶向藥物的成功研發(fā)和應(yīng)用,將為血液腫瘤治療提供新的方向和希望!
藥物名稱 | 靶點 | 作用機制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機構(gòu) | 全球最高研發(fā)狀態(tài) |
---|---|---|---|---|---|---|
CYAD-01 | ULBP1 | ULBP1調(diào)節(jié)劑 | CAR-T | 骨髓增生性疾病; 急性髓性白血??; 多發(fā)性骨髓瘤; 骨髓增生異常綜合征; 結(jié)直腸癌; 結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移; 結(jié)腸癌 |
Dartmouth College;Ono Pharmaceutical Co., Ltd.;Celyad Oncology SA | 臨床2期 |
Anti-NKG2DL gamma delta CAR-T cell therapy | ULBP1 | T淋巴細胞替代物;基因轉(zhuǎn)移;ULBP1抑制劑 | CAR-T | 結(jié)直腸癌;鼻咽癌;腫瘤;前列腺癌;肉瘤;胃癌 | CytoMed Therapeutics Ltd. | 臨床1期 |
KYK-2.0 IgG1 (NCI) | ULBP1 | ULBP1抑制劑 | ULBP1抑制劑 | / | / | 藥物發(fā)現(xiàn) |
表1. ULBP1臨床研究進展
為鼎力協(xié)助各藥企針對ULBP1在血液及實體瘤臨床中的研究,CUSABIO推出ULBP1活性蛋白產(chǎn)品(CSB-MP887177HU;CSB-MP887177HUj1-B),助力您在ULBP1機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
ULBP1 蛋白:
● Recombinant Human UL16-binding protein 1(ULBP1) (Active) (CSB-MP887177HU)
● RRecombinant Human UL16-binding protein 1(ULBP1),Biotinylated (Active) (CSB-MP887177HUj1-B)
參考文獻:
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