腫瘤標(biāo)志物

1. 什么是腫瘤標(biāo)志物？

腫瘤標(biāo)志物是存在于血液、尿液、骨骼和其他器官的腫瘤細(xì)胞或非腫瘤細(xì)胞中的生物標(biāo)志物，指示了癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和復(fù)發(fā)。大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物是蛋白質(zhì)，然而近年來，基因表達(dá)模式、DNA變化甚至長鏈非編碼RNA也被用作腫瘤標(biāo)志物。同時，腫瘤標(biāo)志物檢測被視為伴隨診斷測試，其結(jié)果應(yīng)進(jìn)一步通過活檢或其他方式進(jìn)行證實(shí)。

2. 腫瘤標(biāo)志物的功能

腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于以下領(lǐng)域：

檢測：您可以通過特定的腫瘤標(biāo)志物篩查特定的癥狀，及時發(fā)現(xiàn)侵襲物。

診斷：幫助驗(yàn)證特定腫瘤，如某些腦腫瘤。

分期：您可以通過腫瘤標(biāo)志物的位置監(jiān)督腫瘤的分期，用于轉(zhuǎn)移，并在治療后監(jiān)測腫瘤的逃逸，以防止復(fù)發(fā)。

確認(rèn)個體化醫(yī)學(xué)：指導(dǎo)藥物治療，減少不必要治療的損害。

預(yù)后：驗(yàn)證治療效果，幫助規(guī)劃手術(shù)后患者的未來。

3. 如何分類腫瘤標(biāo)志物？

根據(jù)其化學(xué)和免疫學(xué)特性，腫瘤標(biāo)志物可以分類為胚胎蛋白，如AFP（α-胎蛋白）、腫瘤相關(guān)抗原或糖抗原，如CA（癌胚抗原）、激素（HCG人絨毛膜促性腺激素）、酶和同工酶（PAP前列腺酸性磷酸酶）、特殊血清蛋白（鐵蛋白）、原癌基因和抗癌基因（p53），其他（BCR-ABL融合基因）。

根據(jù)其來源，腫瘤標(biāo)志物還可以分類為由原始腫瘤組織產(chǎn)生的標(biāo)志物，如AFP，或者由后續(xù)組織產(chǎn)生的標(biāo)志物，如白細(xì)胞介素受體和腫瘤壞死因子受體（TNF）。

4. 腫瘤標(biāo)志物的機(jī)制和檢測

傳統(tǒng)的檢測腫瘤的方法包括磁共振成像掃描、乳腺X線攝影、超聲檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描、腫瘤標(biāo)志物測試和活檢。在進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物測試時，實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員會使用不同的免疫測定、生物測定或化學(xué)測定技術(shù)，在多個樣本中隨時間測試一些特定的腫瘤標(biāo)志物。其機(jī)制和檢測如下：

激活或升高的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)表明存在癌癥。我們可以使用qPCR或FISH技術(shù)檢測DNA/RNA的表達(dá)，使用WB、IHC或ELISA技術(shù)檢測蛋白質(zhì)的表達(dá)。

腫瘤標(biāo)志物的結(jié)構(gòu)突變表明存在癌癥。結(jié)構(gòu)突變包括基因擴(kuò)增、易位和倒位，可以通過qPCR或FISH技術(shù)檢測。對于蛋白質(zhì)水平，我們可以采用WB、ELISA或IHC技術(shù)進(jìn)行檢測。

5. 癌癥常用的腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物廣泛用于實(shí)驗(yàn)室測試，盡管其中一些符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，而一些則不符合。在這里，我們盡可能完整地列出了常見的腫瘤標(biāo)志物（表1）。

表1. 臨床常用腫瘤標(biāo)志物

我們將特別介紹腫瘤標(biāo)志物在幾種最常見癌癥中的應(yīng)用，如下所示：

乳腺癌：它是美國婦女中第二常見的癌癥類型。迄今為止，有三種類型的乳腺癌：Luminal型、HER2型和基底樣型。其腫瘤標(biāo)志物包括：HER2，其基因擴(kuò)增或蛋白質(zhì)過度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤；CA15-3，在腫瘤發(fā)生或婦女懷孕時其表達(dá)升高 ^[1]。僅有8%的乳腺癌是遺傳性的 ^[2]。治療包括放射治療和乳房切除等。

HER2也被稱為受體酪氨酸蛋白激酶erbB-2，它是人類表皮生長因子受體家族的一員?；蚩截悢?shù)異常會導(dǎo)致20-30%的乳腺癌 ^[3]。我們可以使用特定的FISH探針檢查基因拷貝數(shù)，或使用特定抗體檢測蛋白質(zhì)水平。HER2陽性類型將刺激PI3K/AKT途徑和RAS/RAF/MAPK途徑，可以通過使用單克隆抗體Herceptin阻斷。此外，HER2過表達(dá)可能出現(xiàn)在卵巢癌、肺癌和胃癌中。

此外，在基底樣型乳腺癌患者中，Notch和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路失調(diào)，EGFR被確定為該通路的標(biāo)志物。而Luminal型乳腺癌患者則攜帶雌激素（ER）通路的異常調(diào)節(jié)。

前列腺癌：它是男性中最常見的癌癥類型，也是男性癌癥死亡的第二大原因。 PTEN和NKX3.1水平不足會導(dǎo)致p27水平下降，凋亡減少和增殖增加。其腫瘤標(biāo)志物為：PSA，在癌癥發(fā)生時在血液中升高。治療包括手術(shù)、放射治療、激素治療等。PSA也被稱為前列腺特異性抗原，可以通過特定的抗體檢測。血液中PSA水平的增加可以在患有前列腺癌和非前列腺癌但有炎癥的人群中找到。

肺癌：有兩種類型的肺癌：非小細(xì)胞肺癌（占85%）和小細(xì)胞肺癌（占15%）。吸煙是這種疾病的主要原因。其腫瘤標(biāo)志物包括ALK，它的重排導(dǎo)致ALK與EML4基因融合 ^[4]；PD1及其配體PD-L1，它們在腫瘤發(fā)生時升高表達(dá)，占NSCLC病例的53%-62%[5]。治療包括手術(shù)、化療、靶向治療等。靶向治療，如單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，可以減少對正常細(xì)胞的傷害。

非小細(xì)胞肺癌的分子機(jī)制包括激活一些基因，如ALK、EGFR、RAS，以及失活腫瘤抑制基因，如p53。當(dāng)ALK-EML4融合在一起時，使得ALK持續(xù)激活，從而導(dǎo)致侵襲、增殖增加和凋亡減少。EGFR的突變或過表達(dá)導(dǎo)致增殖增加。RAS的突變傳遞生長信號。p53的失活導(dǎo)致增殖增加和凋亡減少。

無定型淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）基因位于2p23，是一個容易斷裂的熱點(diǎn)區(qū)域，它可以與EML4倒位，導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌。與此同時，它也可以與其他基因重排，引起其他惡性腫瘤 ^[4][6]。我們可以使用特定的FISH探針檢查突變。

慢性髓樣白血?。?/b>這是骨髓疾病，因?yàn)樗诠撬柚挟a(chǎn)生過多的白細(xì)胞，可能逐漸影響血細(xì)胞。這是55歲以上的人群中最多見的疾病，兒童中很少見。超過90%的CML患者都有費(fèi)城染色體，導(dǎo)致BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，從而使ABL持續(xù)激活，通過JAK-STAT和MAPK信號通路調(diào)節(jié)下游基因 ^[7]。治療包括靶向酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼、手術(shù)等。其腫瘤標(biāo)志物包括：BCR/ABL，EVI1/AML1等。

BCR，也被稱為斷裂簇區(qū)域，位于22q11，ABL（Abelson）位于9q34，編碼非受體酪氨酸激酶。BCR/ABL融合消除了ABL的負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致串聯(lián)基因磷酸化并抑制凋亡。我們可以使用特定的FISH探針檢查突變。此外，異常還存在于淋巴細(xì)胞白血病和骨髓瘤患者中。

EVI1，也被稱為生態(tài)病毒整合位點(diǎn)1，位于3q26.2。它可能增加基因拷貝數(shù)，導(dǎo)致過表達(dá)，或重排并與AML1基因融合，阻止分化和凋亡。我們可以使用特定的FISH探針或特定抗體檢測突變 ^[8]。

肝癌：它是最致命的癌癥之一，包括膽管癌（膽管癌）和肝細(xì)胞癌（HCC）。HCC占80%的病例，包括慢性乙肝或丙肝感染以及肝硬化。乙肝占90%的肝細(xì)胞癌，可以通過特定疫苗預(yù)防。其腫瘤標(biāo)志物為：AFP。治療包括手術(shù)、化療等。

AFP（α-胎蛋白）是胎兒由胚胎內(nèi)胚層細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，在健康的成年男性或女性的血液中無法檢測到。AFP與其受體一致。AFP/AFPR會導(dǎo)致Ca ²⁺通道內(nèi)流，從而提高CAMP水平，增強(qiáng)蛋白酶A活性和DNA擴(kuò)增，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤增殖 ^[9]。此外，AFP可以通過抑制樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能來誘導(dǎo)免疫逃逸，因此升高的水平表明原發(fā)性肝癌或生殖細(xì)胞腫瘤，引起了對肝癌免疫治療的更多關(guān)注 ^[10]。可以通過特定抗體檢測。

結(jié)直腸癌：結(jié)腸幫助我們吸收營養(yǎng)并排出體外，而結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，在西方國家是致命的癌癥之一。它可能是由遺傳等引起的。如果及時發(fā)現(xiàn)并切除息肉，疾病不會進(jìn)一步惡化。其腫瘤標(biāo)志物有CEA、M2-PK、PD-L1等。治療包括靶向治療、手術(shù)等。

它涉及一系列基因變化，包括激活K-Ras等癌基因以及失活的腫瘤抑制基因，如p53、DCC/Smad4和APC。它還與基因突變和遺傳綜合征相關(guān)。

目前，PD1、PD-L1和CTLA4已獲批用作檢查點(diǎn)抑制劑。PD1通路是腫瘤逃逸的信號通路。PD-L1（程序化死亡配體1）作為其配體，可以抑制T效應(yīng)細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，通過免疫組織化學(xué)（IHC）進(jìn)行定量。然而，由于異質(zhì)性或其他原因，它有時會漏掉一些免疫治療的潛在患者。結(jié)合腫瘤突變負(fù)荷（TMB，是由體細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原，可以產(chǎn)生一些免疫應(yīng)答，但被免疫檢查點(diǎn)阻斷，這是由下一代重測序預(yù)測的），我們可以修正或替代數(shù)據(jù)。PD-L1在多種腫瘤類型中表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌。我們可以使用特定抗體檢測突變，并使用Pembrolizumab來阻止這個通路 ^[5]。

胃癌：它形成在胃的內(nèi)層，并擴(kuò)散到外層。年齡增長、胃疾病和不健康的飲食會增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。其腫瘤標(biāo)志物包括CA19-9、CEA和HER2，因此我們可以使用特定抗體來檢測癌癥 ^[11][12]。Ramucirumab可以阻止腫瘤生長所需的新血管的生長。其他治療包括化療、放射治療等。分子機(jī)制是胃癌與p53、APC、CDH1的突變和c-ErbB2、MET、FGFR2F的過表達(dá)有關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物CA19-9（癌胚抗原19-9）、CA72-4（癌胚抗原72-4）、CEA（癌胚抗原）對監(jiān)測和預(yù)后有良好的提示。它們的升高水平可能預(yù)示著復(fù)發(fā) ^[12]。

口腔癌：它是頭頸部癌癥之一。不健康的飲食，如檳榔果、煙草使用、酒精使用，人乳頭瘤病毒感染會增加口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡可能避免。該疾病的癥狀是口腔中的腫塊，口腔或喉嚨出血和疼痛，長時間無法愈合的潰瘍。然而，這些癥狀并不意味著您已經(jīng)患上口腔癌，我們可以通過CT掃描、內(nèi)窺鏡等進(jìn)一步檢測。其腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA125 ^{[13]。治療取決于癌癥的階段，包括化療、手術(shù)等。}