不可小覷的流感

1. 流感病史

流感，又稱為流行性感冒或流行性感冒，是一種影響上呼吸道系統(tǒng)，包括肺部、喉嚨和鼻子的傳染性病毒性疾病。1733年，Gagliarde將其命名為“流感”。術(shù)語“流感”首次于1743年出現(xiàn)在英國^[1]。

自6世紀(jì)以來，幾乎每個世紀(jì)都有流感流行的記錄。1918年的流感（所謂的西班牙流感）是迄今為止世界上最具毀滅性的大流行病，感染了全球超過一半的人口，造成估計(jì)2000萬到5000萬人死亡。流感席卷了歐亞大陸，并侵襲了非洲和大洋洲^[2]。此外，20世紀(jì)發(fā)生了三次流感大流行，分別發(fā)生在1946至1947年、1957至1958年（亞洲流感）以及1968至1969年（香港流感）。1957年和1968年的大流行分別導(dǎo)致400多萬人死亡和100多萬人死亡（38252人）。

2. 流感病毒的分類

流感病毒是Orthomyxoviridae家族的RNA病毒。流感病毒呈球形，新分離的菌株大多呈絲狀，直徑在80到120納米之間，絲狀流感病毒長度可達(dá)400納米。流感病毒包括人類流感病毒和動物流感病毒。人類流感病毒分為A型、B型和C型，是流感的病原體。

2.1 A型流感病毒

A型流感病毒是一種具有八個基因片段的RNA病毒，屬于Orthomyxoviridae家族。所有流感A亞型都已知存在于鳥類中，特別是水禽，該病毒還可以感染其他動物，如豬、馬、海豹、鯨魚和水貂。

● 結(jié)構(gòu)

A型流感病毒基因組由八個基因片段編碼10種蛋白質(zhì)：血凝素（HA）、神經(jīng)氨酸酶（NA）、基質(zhì)蛋白M2和M1、非結(jié)構(gòu)蛋白NS1和NS2、核殼蛋白以及三種A聚合酶PB1（聚合酶堿基1）、PB2和PA（聚合酶酸）蛋白質(zhì)[3]。根據(jù)其表面血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，它可以分為許多亞型。到目前為止，A型流感病毒已發(fā)現(xiàn)16個血凝素亞型和9個神經(jīng)氨酸酶亞型。

● A型病毒的例子

禽流感：禽流感（AI）是一種A型流感病毒。禽流感病毒通常只感染鳥類。這種種間傳播障礙被認(rèn)為是由多種病毒遺傳決定因子決定的，包括病毒HA和NA基因，以及其他內(nèi)源性基因，如核蛋白和PB2基因。當(dāng)病毒在復(fù)制過程中發(fā)生基因重排，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，就有可能獲得感染人類的能力?？梢灾苯痈腥救祟惖那萘鞲胁《緛喰陀校篐5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H7N9亞型。

豬流感：豬流感（SI）是由豬流感病毒引起的急性、高度傳染性的豬呼吸道疾病，廣泛流行于豬群中。豬流感病毒是一種A型流感病毒。主要的病毒類型包括經(jīng)典豬H1N1型、禽H1N1型和人類H3N2型。

人類流感病毒和禽流感病毒在豬體內(nèi)建立了穩(wěn)定的病毒譜系，這可能反映了豬上皮細(xì)胞中既有禽流感病毒受體又有人類流感病毒受體的存在^[4]。因此，豬被認(rèn)為是通過重組產(chǎn)生大流行性流感病毒的可能中間宿主（混合容器）。研究^[6]表明，H1N1病毒基因組是由禽流感、豬流感和人類流感病毒基因混合而成的。

● 流感A病毒的變異

A型流感病毒常常具有抗原變異，具有高度的傳染性和快速的傳播能力，容易引發(fā)大規(guī)模流行。歷史上許多流感大流行都是由A型流感病毒引起的。

A型流感病毒的變異體現(xiàn)在通過基因重組生成新的病毒類型。1957年大流行和1968年大流行的流感病毒就是通過基因重組產(chǎn)生的^{[7] [8] [9]}。相比之下，1918年的大流行被認(rèn)為是由純粹的禽流感病毒直接適應(yīng)人類進(jìn)行有效傳播而引起的^[10]。

因此，大流行性流感病毒是一種人獸共患病，禽流感病毒在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

此外，流感病毒RNA在復(fù)制過程中沒有糾錯功能，其突變頻率高于其他病毒。這也是流感病毒變異的主要原因。

2.2 B型流感病毒

除感染人類外，尚未發(fā)現(xiàn)其他自然宿主。B型流感病毒通常會引發(fā)局部爆發(fā)，不會引發(fā)全球性流感大流行。流感B和C病毒的命名方式與流感A病毒相同，但沒有亞型。

2.3 C型流感病毒

它可以感染豬和人類。C型流感病毒主要以分散的形式出現(xiàn)，主要影響嬰兒，通常不會引發(fā)大流行。

3. 流感細(xì)菌

流感嗜血桿菌：大多數(shù)流感嗜血桿菌是機(jī)會性感染，即它們在宿主體內(nèi)存活而不引發(fā)任何疾病，但當(dāng)出現(xiàn)某些因素（如病毒感染或免疫功能下降）時，它可以引發(fā)疾病。流感嗜血桿菌自然產(chǎn)生的疾病僅發(fā)生在人類體內(nèi)。在嬰兒和兒童中，B型流感嗜血桿菌可以引發(fā)菌血癥和急性細(xì)菌性腦膜炎。

4. 流感的病因

病理特點(diǎn)：呼吸道纖毛上皮細(xì)胞的聚集脫落，上皮細(xì)胞的化生，基底層細(xì)胞的充血，伴有單核細(xì)胞浸潤的水腫。

流感傳播：流感具有傳染性，主要通過空氣飛沫傳播。它還可以通過口腔、鼻子、眼睛等黏膜直接或間接傳播。接觸患者的呼吸道分泌物、體液和受污染的物品也可能導(dǎo)致感染。通過氣溶膠在呼吸道中的傳播尚待確認(rèn)。

感染源：流感患者和潛伏感染是流感的主要感染源。從潛伏期末到急性發(fā)作階段都具有傳染性。

4.1 流感發(fā)病機(jī)制

一方面，流感病毒顆粒的飛沫被吸入呼吸道時，病毒的神經(jīng)氨酸酶破壞了唾液酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受體暴露。流感A和B病毒的血凝素（HA）結(jié)合到含有唾液酸受體的上皮細(xì)胞表面，以啟動感染。

另一方面，流感病毒通過細(xì)胞內(nèi)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。病毒包膜上的M2多肽離子通道在酸性pH下被激活，使核衣殼蛋白釋放到細(xì)胞質(zhì)中（解殼）。核衣殼蛋白被運(yùn)輸?shù)剿拗骷?xì)胞核中，其中病毒基因組被轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。合成的病毒核蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，并與病毒RNA結(jié)合形成核衣殼，然后被導(dǎo)出到細(xì)胞質(zhì)。在完全加工和修飾后，病毒膜蛋白嵌入細(xì)胞膜，并以嵌頂方式釋放子病毒顆粒（分裂）。最后，宿主蛋白酶水解HA成HA1和HA2，使病毒顆粒具有傳染性。

5. 由流感病毒引起的相關(guān)疾病

流感的常見癥狀和體征包括：流感的特點(diǎn)是發(fā)病迅速，喉嚨痛、咳嗽和流涕，伴隨發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、虛弱、鼻塞、疲勞和肌肉、關(guān)節(jié)疼痛。

5.1 臨床分型

● 簡單型流感。

● 肺炎型流感：本質(zhì)上是由流感引起的流感病毒肺炎，在老年人、兒童和心肺疾病患者中更為常見。

● 中毒性流感：表現(xiàn)為高熱、休克、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等嚴(yán)重癥狀，病死率高。

● 胃腸道流感：發(fā)熱、嘔吐、腹痛和腹瀉是顯著特征。

5.2 并發(fā)癥

感染流感會降低身體的抵抗力，使身體容易受到微生物和病毒感染，導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。

● 流感和肺炎

流感最常見的并發(fā)癥是肺炎，而流感是肺炎球菌肺炎最嚴(yán)重的形式。肺炎球菌與流感相關(guān)死亡之間存在重要的協(xié)同致死效應(yīng)。其他研究已證實(shí)，在1918年流感大流行中，約50%的死于肺炎的患者患有肺炎球菌敗血癥。

其他類型的肺炎：細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎；其他病毒性肺炎（鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒）

● 流感肌炎

常在兒童流感后發(fā)生，特點(diǎn)是小腿或大腿腫脹，肌肉嚴(yán)重疼痛和觸痛，癥狀一周后自行緩解。該疾病與流感A和B病毒的傳播有關(guān)，散發(fā)性感染或副流感病毒感染。

● 流感腦膜炎

流感嗜血桿菌腦膜炎是一種危及兒童健康的嚴(yán)重疾病。流感嗜血桿菌是全球兒童細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌之一，其具有高發(fā)病率和高致殘率的特點(diǎn)。H1型腦膜炎的發(fā)病年齡較小，高危年齡段為8月齡至4歲，尤其是2歲以下。這與兒童在此期間的體液免疫特點(diǎn)有關(guān)。

6. 易感人群

易于發(fā)展流感并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群包括：

孕婦。孕期被確定為嚴(yán)重H1N1病毒相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素[11]。這些人群更容易患上呼吸道并發(fā)癥（肺部疾病），與未懷孕的女性相比，住院和死亡率較高^[12]。這可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，因?yàn)樵袐D和肥胖患者的免疫功能受損。

以下疾病或情況的患者。慢性呼吸道疾病、心血管疾病（高血壓除外）、腎臟疾病、肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉疾病、代謝和內(nèi)分泌疾病、免疫功能抑制。

肥胖人士。體重指數(shù)（BMI）>30（BMI=體重（千克）/身高（米））。流行病學(xué)數(shù)據(jù)確認(rèn)肥胖是嚴(yán)重流感a（H1N1 pdm09）感染的發(fā)病率和死亡率增加的危險(xiǎn)因素^{[13] [14]}。

5歲以下的兒童（2歲以下的年齡更容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥）。在流感季節(jié)，健康兒童可能表現(xiàn)為輕微的流感。主要癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、流涕、鼻塞、喉嚨痛、頭痛，少數(shù)病例會出現(xiàn)肌肉疼痛、嘔吐和腹瀉。

65歲及以上的老年人。由于老年人常患有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，因此老年人感染流感病毒更容易出現(xiàn)嚴(yán)重疾病，疾病進(jìn)展迅速，肺炎發(fā)病率高于年輕成年人。

7. 診斷

流感疾病的診斷通?；诓∫?、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。

7.1 流感檢測

外周血檢。白細(xì)胞總數(shù)通常減少，淋巴細(xì)胞數(shù)增加。如果合并細(xì)菌感染，則白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞增加。

血液生化檢查。在某些病例中會出現(xiàn)低鉀血癥，少數(shù)情況下會出現(xiàn)肌酸激酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和肌酐升高。

病原體檢查。主要包括病毒分離、病毒抗原、核酸和抗體檢測。病毒分離是實(shí)驗(yàn)室檢測的主要方法；病毒抗原和核酸檢測可用于早期診斷；抗體檢測可用于回顧性調(diào)查，但對于病例的早期診斷意義不大。

影像學(xué)檢查。部分患者可能出現(xiàn)支氣管感染的征象，伴有支氣管紋理增加。在重癥病例中，可能出現(xiàn)肺浸潤性病變或胸腔積液，甚至融合成片。

8. 如何預(yù)防流感？

流感能夠在人與人之間高效傳播，因此積極預(yù)防和控制比有限的有效治療更為重要。

8.1 疫苗接種

疫苗被認(rèn)為是預(yù)防流感的最有效方法。疾病控制和預(yù)防中心（CDC）建議所有6個月及以上的人接種流感疫苗。每年的季節(jié)性流感疫苗包含對預(yù)計(jì)在當(dāng)年流感季節(jié)中最常見的三種或四種流感病毒的保護(hù)。接種流感疫苗的最佳時間是在年度流感季節(jié)開始之前。

流感疫苗的類型。全病毒滅活流感疫苗、裂解滅活流感疫苗、冷適應(yīng)活減疫苗和基于流感表面糖蛋白分子HA和NA的亞單位疫苗（主要產(chǎn)生針對HA和NA的特異性抗體）。

通用流感疫苗。流感病毒的迅速變異嚴(yán)重限制了疫苗的長期保護(hù)?，F(xiàn)有的流感疫苗不能在不同亞型之間誘導(dǎo)交叉保護(hù)，面臨著時效性和有效性的問題。

Corti等人^[15]在《科學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)流感研究的結(jié)果，即一種超級抗體FI6可以中和所有流感A病毒。該抗體是從人體漿細(xì)胞中分離出來的，通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以保護(hù)免受整個流感A病毒的侵害。這一結(jié)果可能是發(fā)展通用流感疫苗的一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

2018年，美國過敏和傳染病研究所啟動了通用流感疫苗戰(zhàn)略計(jì)劃。在研究通用流感病毒方面，首要關(guān)注的是流感A病毒所有抗原中高度保守的M2和NP蛋白，這是目前通用流感疫苗的主要候選抗原。M2蛋白是跨膜蛋白，NP蛋白是核衣殼蛋白RNP的主要成分。目前，基于M2、M2e和NP開發(fā)的疫苗包括融合蛋白亞單位疫苗^[16]、DNA疫苗^{[17] [18]}、重組病毒樣顆粒（VLP）疫苗^[19]和肽疫苗^{[20] [21]}。這些基于M2、M2e和NP的疫苗可以在動物模型中誘導(dǎo)產(chǎn)生對不同類型或亞型病毒的廣譜交叉免疫保護(hù)。

流感疫苗劑量。至35個月的兒童需要接種兩劑，每劑0.25毫升，間隔一個月。36個月以上的兒童和成年人需要接種1劑，每劑0.5毫升。兒童和成年人都在上臂三角肌肉上注射肌肉。永遠(yuǎn)不要靜脈注射。

疫苗接種可能引起一些癥狀，例如流感蕁麻疹，由流感疫苗引起。

禁止接種的人群

對疫苗中的雞蛋或其他成分過敏（如新霉素）。

格林-巴利綜合癥患者。

孕婦。然而，針對孕婦疫苗的安全性的最近研究表明，標(biāo)準(zhǔn)的三價滅活流感疫苗（TIV）對孕婦是安全的^{[22] [23]}。在北半球和歐洲部分地區(qū)，建議所有孕婦接種三價滅活流感疫苗（TIV）^[24]。

急性發(fā)熱病患者。

嚴(yán)重過敏體質(zhì)者。

醫(yī)生認(rèn)為不適合接種的人。

目前，全球范圍內(nèi)流感疫苗接種率普遍較低。在發(fā)達(dá)國家，流感疫苗的接種率約為30-40%。除了疫苗外，流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)對于預(yù)防流感爆發(fā)也很重要。

8.2 流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)

2018年，全球病毒組計(jì)劃啟動，流感流行是該項(xiàng)目的一個重要方向。事實(shí)上，早在1952年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就建立了全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。此前，谷歌趨勢能夠根據(jù)用戶搜索關(guān)鍵詞的指數(shù)確定某個地區(qū)的流感流行程度。

8.3 控制傳播

流感疫苗的效果并不是100%的，因此重要的是采取以下措施來減少感染的傳播：

● 注意個人衛(wèi)生，勤洗手。

● 保持環(huán)境清潔通風(fēng)，盡量減少人群密集和空氣污濁的場所。

● 避免與呼吸道感染患者接觸。

● 根據(jù)溫度增減衣物，均衡飲食，加強(qiáng)鍛煉，保證睡眠，提高體質(zhì)和免疫力。

9. 流感治療

神經(jīng)氨酸酶抑制劑：其作用機(jī)制是防止病毒從感染的細(xì)胞釋放出來并侵襲相鄰的細(xì)胞，減少體內(nèi)病毒的復(fù)制，對流感A和B都有效。目前使用的藥物主要是奧司他韋和扎那米韋。

M2離子通道阻滯劑：該藥物阻止流感病毒M2蛋白的離子通道，從而抑制病毒復(fù)制，但只抑制流感A病毒。包括金剛烷和利曼他丁。