蛋白質(zhì)乙酰化： 真核細(xì)胞中的一種重要翻譯后修飾
日期：2024-02-02 16:03:52
眾所周知，翻譯后修飾（PTM）是真核細(xì)胞實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)功能多樣化和動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的重要機(jī)制。1964年，Vincent Allfrey及其同事首次發(fā)現(xiàn)了組蛋白上的賴氨酸乙?；揎?。隨后，以質(zhì)譜儀為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)組學(xué)大大加速了內(nèi)源性乙酰化蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和鑒定，同時(shí)也揭示了非組蛋白乙酰化的調(diào)控過程。乙?；揎検且环N進(jìn)化保守的PTM，存在于原核生物和真核生物中。下文將重點(diǎn)介紹蛋白質(zhì)乙?；亩x、功能、機(jī)制以及相關(guān)疾病。
1. 什么是蛋白質(zhì)乙酰化？
蛋白質(zhì)乙酰化是真核生物中主要的翻譯后修飾（PTMs）之一，其中乙酰輔酶A（Ac-CoA）的乙酰基被引入多肽鏈上的特定位點(diǎn) [1]。蛋白質(zhì)被乙?；牟课灰词歉鞣N氨基末端殘基，要么是賴氨酸殘基的ε-氨基。大多數(shù)真核生物蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)肽在氨基末端殘基上發(fā)生乙酰化，而賴氨酸乙?；瘎t發(fā)生在組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等不同蛋白質(zhì)的不同位點(diǎn)上。
2. 蛋白質(zhì)乙酰化的功能
人類的大多數(shù)蛋白質(zhì)都會(huì)發(fā)生乙?；?。蛋白質(zhì)的乙?；捎绊懙鞍踪|(zhì)的電荷、構(gòu)象、穩(wěn)定性、定位、合成以及與其他分子的相互作用。已發(fā)現(xiàn)許多乙?；鞍踪|(zhì)參與了多種細(xì)胞過程，如翻譯、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)折疊、細(xì)胞分裂、DNA損傷修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和新陳代謝。組蛋白的乙?；山档推湔姾?，削弱其與DNA結(jié)合的能力，并導(dǎo)致核小體解聚，從而使轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶順利與DNA結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄活性。研究發(fā)現(xiàn)，乙?；捎绊懞怂崦傅拿富钚?，從而調(diào)節(jié)底物RNA的水平 [7]。乙?；€能調(diào)節(jié)100多種非組蛋白，包括轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄輔激活因子和核受體 [8]。非組蛋白乙酰化使細(xì)胞功能復(fù)雜化，而線粒體關(guān)鍵酶的乙?；瘎t調(diào)節(jié)生物能代謝。蛋白質(zhì)乙?；€與蛋白質(zhì)降解有關(guān)。此外，蛋白質(zhì)乙?；€能調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路并影響細(xì)胞周期。
圖1. 蛋白質(zhì)乙?；谡婧思?xì)胞中的作用
3. 蛋白質(zhì)乙酰化的機(jī)制
研究最多的蛋白質(zhì)乙?；l(fā)生在氨基上，但也檢測到絲氨酸、蘇氨酸和組氨酸殘基上的乙?；?。蛋白質(zhì)氨基的乙酰化有三種不同的機(jī)制：賴氨酸乙?；∟?-乙酰化）、蛋白質(zhì)N端乙?；∟ α-乙酰化）和O-乙?；?/p>
3.1 N?-賴氨酸乙?；?/h3>
賴氨酸乙?；址Q N?-賴氨酸乙?；侵笇⒁阴；鶑囊阴］o酶 A（乙酰輔酶 A）轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)中賴氨酸側(cè)鏈 ? 位的伯胺上。這一可逆過程中和了賴氨酸側(cè)鏈?位的正電荷。失去正電荷和增大的賴氨酸會(huì)破壞鹽橋并引入立體結(jié)構(gòu)，從而改變蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)/DNA 之間的相互作用、穩(wěn)定性和酶活性 [2][3]。
有力的證據(jù)表明，蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；赏ㄟ^兩種不同的機(jī)制發(fā)生：酶促乙?；头敲复僖阴；ɑ瘜W(xué)乙?；?sup>[4]。兩種不同的機(jī)制顯示了對(duì)不同賴氨酸乙?；稽c(diǎn)的偏好，并揭示了這些賴氨酸位點(diǎn)相對(duì)乙?；兓牟煌瑒?dòng)態(tài)。
酶促乙?；揽恳阴］o酶 A（Ac-CoA）乙酰轉(zhuǎn)移酶催化乙?；蛸嚢彼釟埢?-氨基轉(zhuǎn)移。非酶促乙?；l(fā)生在乙酰供體和蛋白質(zhì)之間。在真核細(xì)胞中，特別是在線粒體內(nèi)，高能硫代酯類 AcCoA 可對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)乙?；?[16]。
3.2 Nα-乙?；?/h3>
Nα-乙酰化是指在N端氨基酸的 α-氨基上添加乙?；?。這是一個(gè)典型的不可逆過程，由 N-α-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NATs）介導(dǎo)。大約85%的人類蛋白質(zhì)是通過 Nα-乙?；揎椀?[5]。在真核生物中，Nα-乙酰化非常常見，而且是翻譯過程中的共同作用，但在細(xì)菌中卻很少見，而且是翻譯后的作用 [17]。在真核細(xì)胞中，Nα-乙?；窗l(fā)生在蛋氨酸的游離氨基上，要么發(fā)生在N端蛋氨酸裂解后暴露的氨基酸上。在細(xì)菌、線粒體和葉綠體中，Nα-乙?；欠g后進(jìn)行的，因?yàn)榈鞍彼岜仨毷紫冗M(jìn)行變形。
3.3 O-乙?；?/h3>
O-乙?；侵冈诶野彼?絲氨酸/蘇氨酸殘基的羥基上添加乙?；?[6]。它已被確定為蛋白質(zhì)乙?；牡谌N類型。耶爾森氏菌外層蛋白J（YopJ）會(huì)對(duì)激活MAPK/ERK激酶和IκB激酶家族所需的絲氨酸和蘇氨酸殘基側(cè)鏈進(jìn)行乙酰化，從而阻斷它們的磷酸化，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。蛋白質(zhì)N-聚糖中的硅醛酸的O-乙?；且环N重要的修飾，可以在 4-、7-、8-或9-位上以不同的組合出現(xiàn)。
4. 蛋白質(zhì)乙?；c疾病
功能蛋白的乙酰化和去乙?；谂咛グl(fā)育、出生后成熟、心肌細(xì)胞分化、心臟重塑以及各種心血管疾?。òǚ逝帧⑻悄虿?、心臟代謝性疾病、缺血再灌注損傷以及心臟重塑、高血壓和心律失常等）的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用 [10] [11]。
歐陽潔等研究表明，腎小管上皮細(xì)胞線粒體中 SOD2 和 p53 蛋白乙?；纳呤侨毖俟嘧ⅲ↖/R）誘導(dǎo)急性腎損傷（AKI）發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要信號(hào)事件 [9]。一些研究還表明，恢復(fù) SIRT1/3 的活性可能是治療 AKI 的新靶點(diǎn)。SIRT1 和 3 是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的蛋白去乙?；福诳寡趸瘧?yīng)激和抗細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。使用白藜蘆醇可以有效恢復(fù)SIRT1/3的活性。研究表明，TDP-43的K136乙?；瘯?huì)損害其RNA結(jié)合和剪接能力，促進(jìn)病理磷酸化和泛素化TDP-43的不溶性聚集體的積累，這與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）有關(guān)。
某些蛋白質(zhì)的乙?；c癌變有關(guān)。與相應(yīng)的非腫瘤組織細(xì)胞相比，結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（CCAT1）在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）細(xì)胞中的表達(dá)明顯更高 [12]。眾所周知，CCAT1的高表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，而下調(diào) CCAT1 則可抑制這兩個(gè)生物學(xué)過程 [13]。據(jù)報(bào)道，H3K27的乙?；刹糠稚险{(diào)CCAT1的表達(dá)，而CCAT1有可能誘發(fā)癌癥 [14]。此外，糖酵解為癌細(xì)胞快速增殖提供了大量能量。磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解過程中的重要還原酶，如果發(fā)生乙?；?，可能會(huì)改變癌細(xì)胞的增殖。在肝癌細(xì)胞中，PGK1的活性會(huì)因乙?；鰪?qiáng)，并進(jìn)一步加速腫瘤細(xì)胞的增殖 [15]。
質(zhì)譜技術(shù)與生物學(xué)的結(jié)合使大量乙?；稽c(diǎn)在所有蛋白質(zhì)中的定位成為可能。越來越多的研究表明，乙酰化是自然界中最豐富的化學(xué)修飾之一，可能影響蛋白質(zhì)的各種生理過程，甚至導(dǎo)致某些疾病。因此，蛋白質(zhì)乙酰化也是近年來開發(fā)和設(shè)計(jì)治療多種疾病的新藥的一個(gè)很有前景的靶點(diǎn)。
5. 乙?；嚓P(guān)產(chǎn)物
許多乙酰轉(zhuǎn)移酶都參與了蛋白質(zhì)的乙?；^程。在此，CUSABIO為科研人員提供一些優(yōu)質(zhì)的乙酰轉(zhuǎn)移酶，用于蛋白質(zhì)乙?；嚓P(guān)的研究。
| 乙?；鞍?/th> | 乙酰轉(zhuǎn)移酶 |
|---|---|
| Human proteins | NatA (catalytic subunit: Naa10, Naa15 ), NatB (Naa20, Naa25), NatC (Naa30, Naa35, Naa38), NatD (Naa40), NatE (Naa50), NatF (Naa60), NatH (Naa80) |
| Histones (H2A, H2B, H3, H4) | Gcn5, PCAF, Hat1, Elp3, Hpa2, Esa1, MOF, Sas2, Sas3, Tip60, MORF, TAFII250, TFIIIC, ACTR, and SRC1. |
| E. coli ribosomal proteins (S18, S5, and L12) | RimI, RimJ, RimL |
| Transcription factors (p53, E2F1-3, EKLF) | PCAF/Gcn5, p300/CBP, TAFII250 |
| Nuclear import factors (importin-α7 and Rch1) | p300/CBP |
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