組蛋白修飾：基因調(diào)控和疾病發(fā)病機制的意義

1. 什么是組蛋白修飾？

組蛋白修飾是指發(fā)生在組蛋白上的化學(xué)變化，包括在組蛋白尾部的特定氨基酸殘基上添加各種化學(xué)基團，如乙?；⒓谆?、磷酸基、泛素等。這些修飾不會改變 DNA 核苷酸序列，但可以調(diào)節(jié) DNA 對轉(zhuǎn)錄機制的可及性。

2. 組蛋白修飾的功能

組蛋白修飾在基因調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著多種多樣的重要功能。組蛋白修飾作為一種調(diào)控代碼，有助于微調(diào)基因表達模式、維持基因組穩(wěn)定性，以及在發(fā)育過程中協(xié)調(diào)細胞過程并對環(huán)境線索做出反應(yīng)。

2.1 基因激活或抑制

組蛋白修飾可松弛染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，使 DNA 更容易被轉(zhuǎn)錄機制利用，從而促進基因激活。組蛋白上特定賴氨酸殘基的乙?；芍泻推湔姾?，降低組蛋白與 DNA 之間的親和力，從而提高轉(zhuǎn)錄活性。某些賴氨酸或精氨酸殘基的甲基化也能通過創(chuàng)造一個有利的染色質(zhì)環(huán)境來增強基因表達。

組蛋白修飾也可抑制基因表達，使染色質(zhì)更加緊湊，轉(zhuǎn)錄沉默。特定賴氨酸殘基（如 H3K9 和 H3K27）的甲基化與基因抑制有關(guān)。這些修飾會招募蛋白與修飾的組蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)染色質(zhì)壓實，抑制轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)控蛋白與 DNA 的結(jié)合。

2.2 染色質(zhì)重塑

組蛋白修飾在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動態(tài)重塑過程中起著至關(guān)重要的作用 ^[1]。它們是染色質(zhì)重塑復(fù)合物招募的信號，可改變核小體沿 DNA 的定位和組織。這一重塑過程可改變基因的可及性，促進轉(zhuǎn)錄復(fù)合物在特定基因啟動子或增強子上的組裝。

2.3 表觀遺傳記憶

組蛋白修飾有助于表觀遺傳記憶的建立和維持。某些修飾可通過細胞分裂甚至跨代遺傳，有助于基因表達模式的穩(wěn)定維持。例如，在發(fā)育過程中，特定的組蛋白修飾可將基因標記為激活或抑制，確保其在不同類型細胞中的適當表達模式。

2.4 DNA 修復(fù)和復(fù)制

組蛋白修飾參與 DNA 修復(fù)和復(fù)制過程的調(diào)控。它們招募負責(zé)維護基因組完整性和協(xié)調(diào) DNA 修復(fù)機制的蛋白質(zhì)和復(fù)合體。此外，組蛋白修飾還通過組織染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和促進復(fù)制機器沿 DNA 鏈移動，在確保 DNA 正常復(fù)制方面發(fā)揮作用。

2.5 發(fā)育過程

組蛋白修飾是胚胎發(fā)生、組織分化和細胞命運決定等各種發(fā)育過程不可或缺的組成部分。它們有助于建立特定的基因表達程序，從而指導(dǎo)細胞分化，確保不同類型細胞和組織的適當發(fā)育。

2.6 環(huán)境反應(yīng)

組蛋白修飾可根據(jù)環(huán)境線索和刺激進行動態(tài)調(diào)節(jié)。壓力、營養(yǎng)和暴露于毒素等外部因素可誘導(dǎo)組蛋白修飾發(fā)生變化，從而導(dǎo)致基因表達模式和細胞反應(yīng)的改變。

3. 常見的組蛋白修飾及其機制

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)和研究的組蛋白修飾類型眾多。其中最著名和研究最廣泛的組蛋白修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、蘇木?；?ADP 核糖基化。這些修飾在特定殘基上的不同組合和水平，造就了組蛋白修飾功能的多樣性和復(fù)雜性。

3.1 組蛋白乙酰化

組蛋白乙?；侵敢阴］o酶 A 的乙?；–OCH3）轉(zhuǎn)移到組蛋白賴氨酸殘基上的過程。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和去乙?；福℉DAC）是負責(zé)寫入和清除組蛋白尾部乙酰化的酶 ^[2]。組蛋白 H3 和 H4 中的賴氨酸殘基是 HAT 復(fù)合物的首選目標。

這種組蛋白修飾與基因激活有關(guān)，因為它中和了賴氨酸的正電荷，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)更加松弛，轉(zhuǎn)錄活性增強。它密切參與許多細胞過程的調(diào)控，包括染色質(zhì)動力學(xué)和轉(zhuǎn)錄、基因沉默、細胞周期進展、細胞凋亡、分化、DNA 復(fù)制、DNA 修復(fù)、核導(dǎo)入和神經(jīng)元抑制。

下表列出了部分可檢測不同乙?；M蛋白的 CUSABIO 乙?；M蛋白抗體。

表1. CUSABIO 乙?；M蛋白抗體

3.2 組蛋白甲基化

組蛋白甲基化特異性地發(fā)生在組蛋白 H3 和 H4 的不同賴氨酸或精氨酸殘基上。賴氨酸可以是單甲基化、雙甲基化或三甲基化，精氨酸可以是單甲基化或雙甲基化（不對稱或?qū)ΨQ）^[3,4]。它會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制或激活，具體取決于被甲基化的特定尾部殘基及其甲基化程度。例如，組蛋白 H3 在賴氨酸 4（H3K4）、H3K36、H3K79 或精氨酸 17（H3R17）處的甲基化與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān) ^[5]。相反，組蛋白 H3 在 H3K9、H3K27 或組蛋白 H4 在 H4K20 處的甲基化通常與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。

組蛋白甲基化通過招募各種轉(zhuǎn)錄因子影響基因表達，而不是直接改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu) ^[6]。

下表列出了部分可檢測不同甲基化組蛋白的 CUSABIO 甲基化組蛋白抗體。

表2. CUSABIO 甲基化組蛋白抗體

3.3 組蛋白磷酸化

組蛋白磷酸化是指在組蛋白尾部的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上添加磷酸基團。它與信號通路有關(guān)，在染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄激活以及細胞周期和 DNA 損傷反應(yīng)等細胞過程中發(fā)揮作用。

組蛋白磷酸化由兩種作用截然不同的酶調(diào)節(jié)。激酶增加磷酸基團，而磷酸酶則去除磷酸基團。磷酸化組蛋白具有多種功能，包括 DNA 損傷修復(fù)、有絲分裂和減數(shù)分裂過程中染色質(zhì)壓實的調(diào)節(jié)、細胞凋亡以及轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié) ^[7,8]。組蛋白磷酸化最著名的功能發(fā)生在細胞對 DNA 損傷的反應(yīng)過程中，磷酸化的組蛋白 H2A（X）會在 DNA 斷裂位點周圍劃分出大的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域 ^[9]。

下表列出了部分可檢測不同磷酸化組蛋白的 CUSABIO 磷酸化組蛋白抗體。

表3. CUSABIO 磷酸化組蛋白抗體列表

3.4 組蛋白泛素化

組蛋白可通過添加泛素對賴氨酸殘基進行廣泛修飾，泛素的添加受一系列酶的調(diào)控，包括 E1 激活酶、E2 連接酶和 E3 連接酶。相反，去泛素化酶控制著泛素從組蛋白中的清除。組蛋白泛素化的這種動態(tài)調(diào)控在維持基因組穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)細胞周期和調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3.5 組蛋白總?；?/h3>

組蛋白蘇木?；婕敖M蛋白上特定賴氨酸殘基與小泛素樣修飾劑（SUMO）基團的共價連接。Sumoylation 可發(fā)生在各種組蛋白上，包括組蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 及其變體。與泛素化類似，SUMOylation 也是一個多步驟過程，由包括 SUMO 激活酶（E1）、SUMO 結(jié)合酶（E2）和 SUMO 連接酶（E3）在內(nèi)的多種酶的連續(xù)作用介導(dǎo)。

組蛋白蘇木?；ㄟ^抑制某些高階染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，在調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它是招募基因激活和抑制因子的關(guān)鍵信號。

3.6 組蛋白 ADP-核糖基化

組蛋白 ADP 核糖基化是指在組蛋白尾部的谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸等多種氨基酸殘基上添加 ADP 核糖分子。ADP-ribosylation 由 ADP-ribosyltransferases（ARTs）催化，是一個受 ADP-ribosyl hydrolases 調(diào)節(jié)的可逆過程。

4. 不同組蛋白修飾之間的相互影響

2000 年，Strahl 和 Allis 提出了 "組蛋白密碼"，它是由單個或多個組蛋白修飾之間的相互作用形成的[10]。組蛋白修飾通常會相互串擾，影響彼此的作用。不同組蛋白修飾之間的串擾為染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達的調(diào)控增加了另一層復(fù)雜性。

例如，組蛋白 H3 上絲氨酸 10 的磷酸化（H3S10ph）會阻礙組蛋白 H3 上賴氨酸 9 的三甲基化（H3K9me3），同時促進組蛋白 H4 上賴氨酸 16 的乙?；℉4K16ac）^[11]。

Walter 等人在芽殖酵母中發(fā)現(xiàn)，Snf1 激酶磷酸化組蛋白 H3 上的絲氨酸 10（S10），加速了 Gcn5 乙酰轉(zhuǎn)移酶對 H3 賴氨酸 14（K14）的乙?；?，從而增加了基因激活過程中 H3 與 14-3-3 蛋白 Bmh1 和 Bmh2 的相互作用 ^[12]。

Daujat 等人發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物細胞中，H3 在 K18 和 K23 上的乙酰化會刺激 CARM1 甲基轉(zhuǎn)移酶對精氨酸 17（R17）的甲基化，從而導(dǎo)致雌激素反應(yīng)基因的活化 ^[13]。

此外，組蛋白修飾串聯(lián)也會影響特定修飾的缺失。例如，在芽殖酵母中，Lee 和 Shilatifard 證實 RNA 聚合酶 II 相關(guān)的 Set2 甲基轉(zhuǎn)移酶會甲基化 H3K36，從而建立一個標記，引導(dǎo)核小體在 RNA 聚合酶通過后由 Rpd3S 去乙?；笍?fù)合物進行 H3 和 H4 去乙酰化 ^[14]。

5. 組蛋白修飾的動態(tài)調(diào)控

組蛋白修飾由被稱為 "書寫者"、"擦除者 "和 "閱讀者 "的酶或蛋白質(zhì)的復(fù)雜相互作用進行動態(tài)調(diào)控。寫入器通過酶來修飾組蛋白上的特定氨基酸殘基，包括 HATs、HMTs/KMTs、PRMTs、激酶和泛素連接酶。清除劑可去除或逆轉(zhuǎn)這些修飾，包括 HDAC、HDM/KDM、磷酸酶和 DUB。包括溴化結(jié)構(gòu)域、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域或都鐸結(jié)構(gòu)域在內(nèi)的閱讀器可以識別和鑒定這些修飾的組蛋白殘基，然后將這些信號轉(zhuǎn)化為不同的下游效應(yīng)。例如，溴結(jié)構(gòu)域可選擇性地靶向乙酰賴氨酸殘基。許多染色質(zhì)結(jié)合甲基化的賴氨酸，而 Tudor 結(jié)構(gòu)域則結(jié)合甲基化的精氨酸。組蛋白修飾與調(diào)控蛋白之間的相互作用影響著染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因表達和細胞過程。

6. 組蛋白修飾在疾病中的作用

組蛋白修飾的激活或失活失衡會擾亂基因表達程序，并導(dǎo)致與轉(zhuǎn)錄組異常相關(guān)的發(fā)病機制。因此，與組蛋白修飾相關(guān)的基因突變可能會導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病、炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病等各種疾病的發(fā)生和發(fā)展。

異常的組蛋白修飾，如增加的組蛋白乙酰化或改變的組蛋白甲基化模式，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。一項研究表明，在各種癌癥類型中，H4K16ac 和 H4K20me3 的消耗，確定了這兩種組蛋白標記是腫瘤的明顯特征，以及 H4K16ac 與腫瘤進展的相關(guān)性 ^[15,16]。Seligson DB 等人發(fā)現(xiàn)，H3K18ac、H4K12ac 和 H4R3me2 與前列腺癌分級呈正相關(guān) ^[17]。

表觀遺傳失調(diào)，包括組蛋白修飾的改變，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ^[18]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ^[19]等自身免疫性疾病有關(guān)。組蛋白乙?；?、甲基化和磷酸化的變化會影響免疫細胞的功能、細胞因子的產(chǎn)生和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

組蛋白修飾與阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān) ^[20,21]。組蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化模式的改變與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細胞死亡和突觸可塑性受損有關(guān)，而這些正是這些疾病的標志性特征。

組蛋白修飾可通過調(diào)節(jié)心臟細胞和血管組織中的基因表達模式影響心血管健康。組蛋白乙?；图谆д{(diào)與心臟肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化和血管重塑有關(guān)。

7. 結(jié)論

組蛋白修飾是調(diào)控基因表達和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重要表觀遺傳標記。這些修飾就像一種動態(tài)語言，形成了組蛋白密碼，調(diào)控著包括發(fā)育、分化和疾病進展在內(nèi)的各種細胞過程。了解它們的性質(zhì)、功能意義、作用機制、相互影響、動態(tài)調(diào)控以及對疾病的影響，將為治療干預(yù)開辟新的途徑，并加深我們對組蛋白修飾在健康和疾病中的了解。