前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（二）
日期：2024-06-25 15:51:00
靶點(diǎn)：ZFP318
應(yīng)用：保護(hù)B細(xì)胞免疫記憶，疫苗設(shè)計(jì)和免疫治療的潛在新靶點(diǎn)
來源：High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun.
靶點(diǎn)：SSTR5
應(yīng)用：銀屑病治療靶點(diǎn)
來源： Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25
靶點(diǎn)：CD26
應(yīng)用：新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1受體
來源：Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14.
靶點(diǎn)：TIGAR
應(yīng)用：治療肥胖的潛在靶點(diǎn)
來源：TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30.
貴州醫(yī)科大學(xué)郭兵教授團(tuán)隊(duì)在《Autophagy》期刊上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)TIGAR通過LRRK2-RAB7B復(fù)合體抑制自噬，加重肥胖的病理機(jī)制，為治療肥胖提供了新的可能靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)TIGAR轉(zhuǎn)基因小鼠脂肪量增加并趨向肥胖表型，TIGAR過表達(dá)抑制自噬，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝功能障礙。抑制TIGAR可增強(qiáng)自噬，減輕TIGAR轉(zhuǎn)基因小鼠的肥胖癥狀，表明TIGAR是治療肥胖的潛在靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究為深入理解肥胖的分子機(jī)制提供了新的視角，并可能有助于開發(fā)新的治療策略。
靶點(diǎn)：AT1R
應(yīng)用：AML和心血管疾病（CVD）的共同靶點(diǎn)
來源：Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19.
靶點(diǎn)：PI3Kγ
應(yīng)用：高PIK3R5表達(dá)白血病的治療靶點(diǎn)
來源：Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun.
美國哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所的Andrew A. Lane研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組CRISPRi篩選，發(fā)現(xiàn)了急性白血病的某些亞型對(duì)PI3Kγ具有選擇性依賴性。研究表明，PI3Kγ抑制劑eganelisib對(duì)治療具有高PIK3R5表達(dá)的白血病有效，并且與化療藥物cytarabine聯(lián)合使用可以顯著提高急性白血病小鼠模型的存活率。
[1] High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun. 10.1016/j.immuni.2024.05.022.
[2] Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25. 10.1073/pnas.2321710121.
[3] Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14. 10.1038/s44319-024-00169-8.
[4] TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30. 10.1080/15548627.2024.2338576.
[5] Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19. 10.1126/scitranslmed.adl5931.
[6] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun. 10.1038/s41586-024-07410-3.
應(yīng)用：保護(hù)B細(xì)胞免疫記憶，疫苗設(shè)計(jì)和免疫治療的潛在新靶點(diǎn)
來源：High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun.
(圖源：10.1016/j.immuni.2024.05.022[1])
清華大學(xué)祁海團(tuán)隊(duì)在《Immunity》雜志發(fā)表的研究揭示了ZFP318作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，對(duì)記憶B細(xì)胞的再應(yīng)答能力至關(guān)重要。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ZFP318通過調(diào)控線粒體功能，顯著影響記憶B細(xì)胞在疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的效能。ZFP318的表達(dá)增強(qiáng)了這些細(xì)胞的反應(yīng)性，而其缺失則降低了它們?cè)谠賾?yīng)答中的參與程度。這項(xiàng)研究不僅為理解B細(xì)胞免疫記憶的質(zhì)量控制機(jī)制提供了新的視角，也為疫苗設(shè)計(jì)和免疫治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：SSTR5
應(yīng)用：銀屑病治療靶點(diǎn)
來源： Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25
（圖：配體與生長抑素受體5之間的相互作用[2]）
銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，李欣教授和朱博研究員團(tuán)隊(duì)在《Cellular & Molecular Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了樹突狀細(xì)胞中cGAS-STING信號(hào)通路在銀屑病發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損中的cGAS-STING信號(hào)及其下游基因表達(dá)上調(diào)，特異性敲除樹突狀細(xì)胞中的Sting基因可減輕銀屑病癥狀，減少炎癥因子產(chǎn)生。此外，STING抑制劑C-176在小鼠銀屑病模型中顯示出治療潛力，能夠緩解炎癥和降低病變皮膚中的免疫細(xì)胞群。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向STING可能是治療銀屑病的有效新策略。靶點(diǎn)：CD26
應(yīng)用：新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1受體
來源：Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14.
(圖源：10.1038/s44319-024-00169-8[3])
中國科學(xué)院微生物研究所的高福院士團(tuán)隊(duì)在《EMBO Reports》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1的受體識(shí)別機(jī)制和廣泛的宿主嗜性。通過X射線衍射技術(shù)，團(tuán)隊(duì)解析了該病毒與人類CD26受體結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其具有獨(dú)特且緊密的相互作用，導(dǎo)致與人類受體的強(qiáng)結(jié)合親和力。進(jìn)一步的評(píng)估顯示，MjHKU4r-CoV-1能夠與多種動(dòng)物的CD26受體結(jié)合，表明其可能具有廣泛的宿主范圍。關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)的確定為理解病毒的宿主嗜性提供了分子層面的見解。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì)這種潛在高風(fēng)險(xiǎn)病毒的認(rèn)識(shí)，也為預(yù)防未來疫情提供了科學(xué)支持。靶點(diǎn)：TIGAR
應(yīng)用：治療肥胖的潛在靶點(diǎn)
來源：TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30.
貴州醫(yī)科大學(xué)郭兵教授團(tuán)隊(duì)在《Autophagy》期刊上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)TIGAR通過LRRK2-RAB7B復(fù)合體抑制自噬，加重肥胖的病理機(jī)制，為治療肥胖提供了新的可能靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)TIGAR轉(zhuǎn)基因小鼠脂肪量增加并趨向肥胖表型，TIGAR過表達(dá)抑制自噬，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝功能障礙。抑制TIGAR可增強(qiáng)自噬，減輕TIGAR轉(zhuǎn)基因小鼠的肥胖癥狀，表明TIGAR是治療肥胖的潛在靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究為深入理解肥胖的分子機(jī)制提供了新的視角，并可能有助于開發(fā)新的治療策略。
靶點(diǎn)：AT1R
應(yīng)用：AML和心血管疾病（CVD）的共同靶點(diǎn)
來源：Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19.
(圖源：10.1016/j.cell.2024.04.009[5])
康迅雷教授團(tuán)隊(duì)在《Science Translational Medicine》發(fā)表的研究表明，抑制血管緊張素II型受體1（AGTR1）可以減輕急性髓性白血病（AML）的負(fù)擔(dān)，并保護(hù)心臟免受化療的毒性。研究發(fā)現(xiàn)AGTR1是AML和心血管疾?。–VD）的共同靶點(diǎn)，通過AGTR1-Notch1信號(hào)通路發(fā)揮作用。抑制該信號(hào)通路能提高AML對(duì)化療的敏感性，并減少化療對(duì)心臟的損害。這一發(fā)現(xiàn)為改進(jìn)AML治療提供了新思路。靶點(diǎn)：PI3Kγ
應(yīng)用：高PIK3R5表達(dá)白血病的治療靶點(diǎn)
來源：Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun.
美國哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所的Andrew A. Lane研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組CRISPRi篩選，發(fā)現(xiàn)了急性白血病的某些亞型對(duì)PI3Kγ具有選擇性依賴性。研究表明，PI3Kγ抑制劑eganelisib對(duì)治療具有高PIK3R5表達(dá)的白血病有效，并且與化療藥物cytarabine聯(lián)合使用可以顯著提高急性白血病小鼠模型的存活率。
[1] High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun. 10.1016/j.immuni.2024.05.022.
[2] Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25. 10.1073/pnas.2321710121.
[3] Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14. 10.1038/s44319-024-00169-8.
[4] TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30. 10.1080/15548627.2024.2338576.
[5] Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19. 10.1126/scitranslmed.adl5931.
[6] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun. 10.1038/s41586-024-07410-3.
