前沿靶點(diǎn)速遞:每周醫(yī)學(xué)研究精選(六)
日期:2024-08-01 09:00:50
靶點(diǎn):NLRC5
應(yīng)用:炎癥性疾病靶點(diǎn)
來(lái)源:NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation. Cell (2024).
美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院的Thirumala-Devi Kanneganti團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果,揭示了NLRC5在先天免疫細(xì)胞死亡途徑中的新作用。研究發(fā)現(xiàn)NLRC5能在特定配體如病原體相關(guān)分子模式(PAMP)和損傷相關(guān)分子模式(DAMP)的刺激下,驅(qū)動(dòng)一種稱(chēng)為泛凋亡的獨(dú)特細(xì)胞死亡途徑。NLRC5通過(guò)與NLRP12等分子相互作用,形成泛凋亡小體復(fù)合物,激活caspase和RIPK等分子,進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥性細(xì)胞死亡。研究還揭示了血紅素+PAMP組合能激活TLR2/4信號(hào)通路,導(dǎo)致ROS產(chǎn)生和NLRC5表達(dá)上調(diào),而NAD+水平是這一過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這項(xiàng)研究不僅闡明了NLRC5在多種疾病中的作用機(jī)制,還提出了NLRC5作為潛在治療靶點(diǎn)的可能性,這對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)溶血性疾病、急性結(jié)腸炎和HLH等炎癥性疾病的治療策略具有重要意義。
靶點(diǎn):KMT2C和KMT2D
應(yīng)用:三陰性乳腺癌(TNBC)腦轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)
來(lái)源:Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3. Nature Cell Biology (2024): 1-11.
美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所的Kornelia Polyak團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于三陰性乳腺癌(TNBC)腦轉(zhuǎn)移的新機(jī)制的研究。研究指出,KMT2C和KMT2D這兩種表觀遺傳因子在TNBC中頻繁突變,它們編碼組蛋白H3賴氨酸4(H3K4)的甲基轉(zhuǎn)移酶,對(duì)基因表達(dá)調(diào)控至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),KMT2C和KMT2D在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移中的表達(dá)顯著下降,提示它們的功能喪失與轉(zhuǎn)移相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建非轉(zhuǎn)移性TNBC小鼠模型,研究發(fā)現(xiàn)Kmt2c或Kmt2d的缺失會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移,特別是腦轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的研究揭示了KMT2C或KMT2D缺失通過(guò)KDM6A依賴的方式促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP3)的表達(dá),從而驅(qū)動(dòng)TNBC的腦轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn),通過(guò)抑制KDM6A可以減少M(fèi)MP3的表達(dá),阻止KMT2C或KMT2D突變腫瘤的腦轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì)TNBC轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解,也為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了有價(jià)值的線索。
靶點(diǎn):CSB
應(yīng)用:衰老和癌癥研究
來(lái)源:Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation. Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
(圖源:依賴CSB的R-loop形成機(jī)制與衰老進(jìn)程和癌癥發(fā)展相關(guān) [3])
西湖大學(xué)付向東教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校王棟教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇重要研究論文。該研究揭示了柯凱因綜合征B蛋白(CSB)在調(diào)控衰老與癌癥中的共同機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CSB蛋白通過(guò)幫助RNA聚合酶II克服轉(zhuǎn)錄障礙來(lái)維持基因組穩(wěn)定性。當(dāng)CSB缺失時(shí),RNA聚合酶II在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中會(huì)在特定序列處暫停,導(dǎo)致R-loop結(jié)構(gòu)形成,進(jìn)而引發(fā)基因組不穩(wěn)定。這一機(jī)制解釋了為什么CSB缺陷在人類(lèi)中主要影響神經(jīng)系統(tǒng),而在小鼠中則主要導(dǎo)致癌癥。這項(xiàng)研究為理解衰老和癌癥之間的內(nèi)在聯(lián)系提供了新視角,并為探索基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的衰老和癌癥的防治提供了新思路。
靶點(diǎn):IL22RA1
應(yīng)用:非酒精性脂肪肝研究
來(lái)源:Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver. Hepatology: 10-1097.
(圖源:IL22RA1缺失通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進(jìn)肝臟脂肪變性的分子機(jī)制 [4])
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院的胡承、陸炎與杭州醫(yī)學(xué)院附屬浙江省人民醫(yī)院的葉瀟等人在《Hepatology》雜志上發(fā)表的研究揭示了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中IL22RA1缺失通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進(jìn)肝臟脂肪變性的分子機(jī)制。研究顯示,IL22RA1在非酒精性脂肪肝患者和肥胖小鼠模型中的表達(dá)顯著下調(diào);構(gòu)建的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異性IL22RA1敲除小鼠表現(xiàn)出飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性加劇等多種代謝紊亂癥狀;而通過(guò)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的IL-22過(guò)表達(dá)能緩解這些癥狀。此外,研究還發(fā)現(xiàn)3β-羥基-5-膽甾烯酸(3β HCA)在促進(jìn)脂肪生成方面發(fā)揮作用,而IL-22能夠有效抑制這一過(guò)程,這為治療非酒精性脂肪性肝病提供了新的潛在靶點(diǎn)。
靶點(diǎn):TBC1D4
應(yīng)用:肝臟穩(wěn)態(tài)及2型糖尿病研究
來(lái)源:TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways. Autophagy (2024): 1-18.
(圖源:TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑 [5])
浙江大學(xué)孫啟明課題組在《Autophagy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TBC1D4通過(guò)RAB2A來(lái)負(fù)調(diào)控自噬和胞內(nèi)吞途徑,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TBC1D4在肝臟穩(wěn)態(tài)中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑。TBC1D4通過(guò)其N(xiāo)末端PTB2結(jié)構(gòu)域與RAB2A結(jié)合,在自噬早期破壞RAB2A介導(dǎo)的ULK1復(fù)合物活化而抑制自噬起始。TBC1D4的過(guò)表達(dá)還會(huì)引起異常結(jié)構(gòu)的形成,這些結(jié)構(gòu)是由眾多小囊泡聚集而成,這表明TBC1D4能限制囊泡的流動(dòng)性,影響自噬等生物學(xué)過(guò)程的進(jìn)展。在自噬后期,TBC1D4通過(guò)其N(xiāo)末端PTB1結(jié)構(gòu)域與Pacer直接相互作用,阻礙自噬體上Pacer、RAB2A與STX17的結(jié)合,導(dǎo)致自噬體-溶酶體的融合失敗。研究者還制備了TBC1D4肝或脂肪組織敲除的小鼠模型,并通過(guò)在體實(shí)驗(yàn)證實(shí)了TBC1D4對(duì)于維持肝臟穩(wěn)態(tài)的重要性。免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TBC1D4肝臟條件性敲除小鼠的肝臟組織中出現(xiàn)細(xì)胞壞死和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加,這些結(jié)果表明TBC1D4的敲除造成了肝損傷,表明TBC1D4是維持肝臟穩(wěn)態(tài)所必需的。該研究確立了TBC1D4為自噬和胞內(nèi)吞途徑的關(guān)鍵抑制分子,將為T(mén)BC1D4參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展提供新視角。
靶點(diǎn):ZBP1
應(yīng)用:抗病毒研究
來(lái)源:ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
(圖源:ZBP1與抗病毒免疫力密切相關(guān) [6])
復(fù)旦大學(xué)李繼喜教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》雜志上發(fā)表的研究揭示了ZBP1(Z-DNA結(jié)合蛋白1或DAI)在抗病毒免疫中的作用機(jī)制。ZBP1的不同結(jié)構(gòu)域可以形成凝聚體或淀粉樣結(jié)構(gòu),并通過(guò)二者的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)Z型核酸(Z-NAs)的識(shí)別和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在應(yīng)對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ZBP1能夠通過(guò)Zαβ結(jié)構(gòu)域響應(yīng)體內(nèi)異常Z-NAs刺激后,形成一個(gè)液滴狀凝聚體平臺(tái),使ZBP1易于通過(guò)RHIM結(jié)構(gòu)域進(jìn)行自身聚集并與下游蛋白(如RIPK1、RIPK3)結(jié)合,揭示了ZBP1在應(yīng)對(duì)病原體感染的免疫反應(yīng)中的具體調(diào)控機(jī)制。ZBP1的RHIM結(jié)構(gòu)域能夠形成典型的淀粉樣凝聚體,其核心基序206IQIG209的突變會(huì)抑制淀粉樣纖維的形成,并阻礙細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生和抗病毒免疫的應(yīng)答信號(hào)。ZBP1在抗病毒免疫中的關(guān)鍵作用,這為理解細(xì)胞如何通過(guò)ZBP1識(shí)別病毒入侵并啟動(dòng)免疫應(yīng)答提供了新依據(jù)。
靶點(diǎn):IL-23R和IL-17
應(yīng)用:自身免疫性疾病研究靶點(diǎn)
來(lái)源:Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell (2024).
(圖源:IL-23R迷你結(jié)合蛋白的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性 [7])
David Baker教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins”的研究論文。研究通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)生成了拮抗IL-23R和IL-17的迷你蛋白,這些蛋白具有亞皮摩爾級(jí)別的親和力和高穩(wěn)定性(耐熱、耐酸、耐蛋白水解),可以口服遞送。在體外實(shí)驗(yàn)和人源化小鼠結(jié)腸炎模型中,這些迷你蛋白表現(xiàn)出良好的治療效果,展示了極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了上萬(wàn)個(gè)迷你蛋白,經(jīng)過(guò)優(yōu)化和篩選,得到幾個(gè)高效且穩(wěn)定的候選物。為提高腸道蛋白酶耐受性,團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了蛋白的親和力和穩(wěn)定性,獲得突變體23R-72和23R-91,并通過(guò)連接多肽提升了迷你蛋白與IL-17A的結(jié)合親和力。體外實(shí)驗(yàn)顯示,這些迷你蛋白能有效阻斷原代細(xì)胞和類(lèi)器官中的炎癥反應(yīng);體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,口服給藥后在大鼠胃腸道和血清中達(dá)到治療濃度,并在人源化結(jié)腸炎小鼠模型中與臨床單抗效果相當(dāng)。這項(xiàng)研究展示了從頭設(shè)計(jì)的迷你蛋白作為口服治療藥物阻斷Th17介導(dǎo)炎癥的潛力,是開(kāi)發(fā)口服生物制劑的有吸引力候選者。
靶點(diǎn):IL-1β
應(yīng)用:缺血性卒中研究
來(lái)源:Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction. Cell (2024).
(圖源:doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028 [8])
慕尼黑大學(xué)Arthur Liesz實(shí)驗(yàn)室在《Cell》雜志上發(fā)表了一篇研究,揭示缺血性卒中后的固有免疫記憶如何驅(qū)動(dòng)炎癥性心功能障礙。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄基因組和ATAC測(cè)序,研究發(fā)現(xiàn)卒中后骨髓造血干細(xì)胞的“固有免疫記憶”導(dǎo)致促炎單核細(xì)胞不斷產(chǎn)生并浸潤(rùn)心臟等器官,改變免疫微環(huán)境。在缺血性卒中小鼠模型中,急性腦損傷后心臟發(fā)生不可逆病變,包括舒張性心功能不全、心臟傳導(dǎo)障礙和纖維化。研究還發(fā)現(xiàn),IL-1β是導(dǎo)致這種免疫記憶的關(guān)鍵,通過(guò)抗IL-1β抗體或可預(yù)防心功能障礙。這為卒中后心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制提供了新見(jiàn)解,并為開(kāi)發(fā)針對(duì)性治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)
1. Sundaram, Balamurugan, et al. "NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation." Cell (2024).
2. Seehawer, Marco, et al. "Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3." Nature Cell Biology (2024): 1-11.
3. Zhang, Xuan, et al. "Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation." Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
4. Huang, Yeping, et al. "Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver." Hepatology: 10-1097.
5. Tian, Rui, et al. "TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways." Autophagy (2024): 1-18.
6. Xie, Feiyan, et al. "ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction." Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
7. Berger, Stephanie, et al. "Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins." Cell (2024).
8. Simats, Alba, et al. "Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction." Cell (2024).
應(yīng)用:炎癥性疾病靶點(diǎn)
來(lái)源:NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation. Cell (2024).
(圖源:NLRC5形成泛凋亡小體復(fù)合物,激活caspase和RIPK等分子,誘導(dǎo)炎癥性細(xì)胞死亡 [1])
美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院的Thirumala-Devi Kanneganti團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果,揭示了NLRC5在先天免疫細(xì)胞死亡途徑中的新作用。研究發(fā)現(xiàn)NLRC5能在特定配體如病原體相關(guān)分子模式(PAMP)和損傷相關(guān)分子模式(DAMP)的刺激下,驅(qū)動(dòng)一種稱(chēng)為泛凋亡的獨(dú)特細(xì)胞死亡途徑。NLRC5通過(guò)與NLRP12等分子相互作用,形成泛凋亡小體復(fù)合物,激活caspase和RIPK等分子,進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥性細(xì)胞死亡。研究還揭示了血紅素+PAMP組合能激活TLR2/4信號(hào)通路,導(dǎo)致ROS產(chǎn)生和NLRC5表達(dá)上調(diào),而NAD+水平是這一過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這項(xiàng)研究不僅闡明了NLRC5在多種疾病中的作用機(jī)制,還提出了NLRC5作為潛在治療靶點(diǎn)的可能性,這對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)溶血性疾病、急性結(jié)腸炎和HLH等炎癥性疾病的治療策略具有重要意義。
靶點(diǎn):KMT2C和KMT2D
應(yīng)用:三陰性乳腺癌(TNBC)腦轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)
來(lái)源:Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3. Nature Cell Biology (2024): 1-11.
(圖源:損失的KMT2C和KMT2D誘導(dǎo)三陰性乳腺癌(TNBC)腦轉(zhuǎn)移 [2])
美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所的Kornelia Polyak團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于三陰性乳腺癌(TNBC)腦轉(zhuǎn)移的新機(jī)制的研究。研究指出,KMT2C和KMT2D這兩種表觀遺傳因子在TNBC中頻繁突變,它們編碼組蛋白H3賴氨酸4(H3K4)的甲基轉(zhuǎn)移酶,對(duì)基因表達(dá)調(diào)控至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),KMT2C和KMT2D在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移中的表達(dá)顯著下降,提示它們的功能喪失與轉(zhuǎn)移相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建非轉(zhuǎn)移性TNBC小鼠模型,研究發(fā)現(xiàn)Kmt2c或Kmt2d的缺失會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移,特別是腦轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的研究揭示了KMT2C或KMT2D缺失通過(guò)KDM6A依賴的方式促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP3)的表達(dá),從而驅(qū)動(dòng)TNBC的腦轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn),通過(guò)抑制KDM6A可以減少M(fèi)MP3的表達(dá),阻止KMT2C或KMT2D突變腫瘤的腦轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì)TNBC轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解,也為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了有價(jià)值的線索。
靶點(diǎn):CSB
應(yīng)用:衰老和癌癥研究
來(lái)源:Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation. Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
(圖源:依賴CSB的R-loop形成機(jī)制與衰老進(jìn)程和癌癥發(fā)展相關(guān) [3])
西湖大學(xué)付向東教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校王棟教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇重要研究論文。該研究揭示了柯凱因綜合征B蛋白(CSB)在調(diào)控衰老與癌癥中的共同機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CSB蛋白通過(guò)幫助RNA聚合酶II克服轉(zhuǎn)錄障礙來(lái)維持基因組穩(wěn)定性。當(dāng)CSB缺失時(shí),RNA聚合酶II在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中會(huì)在特定序列處暫停,導(dǎo)致R-loop結(jié)構(gòu)形成,進(jìn)而引發(fā)基因組不穩(wěn)定。這一機(jī)制解釋了為什么CSB缺陷在人類(lèi)中主要影響神經(jīng)系統(tǒng),而在小鼠中則主要導(dǎo)致癌癥。這項(xiàng)研究為理解衰老和癌癥之間的內(nèi)在聯(lián)系提供了新視角,并為探索基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的衰老和癌癥的防治提供了新思路。
靶點(diǎn):IL22RA1
應(yīng)用:非酒精性脂肪肝研究
來(lái)源:Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver. Hepatology: 10-1097.
(圖源:IL22RA1缺失通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進(jìn)肝臟脂肪變性的分子機(jī)制 [4])
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院的胡承、陸炎與杭州醫(yī)學(xué)院附屬浙江省人民醫(yī)院的葉瀟等人在《Hepatology》雜志上發(fā)表的研究揭示了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中IL22RA1缺失通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進(jìn)肝臟脂肪變性的分子機(jī)制。研究顯示,IL22RA1在非酒精性脂肪肝患者和肥胖小鼠模型中的表達(dá)顯著下調(diào);構(gòu)建的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異性IL22RA1敲除小鼠表現(xiàn)出飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性加劇等多種代謝紊亂癥狀;而通過(guò)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的IL-22過(guò)表達(dá)能緩解這些癥狀。此外,研究還發(fā)現(xiàn)3β-羥基-5-膽甾烯酸(3β HCA)在促進(jìn)脂肪生成方面發(fā)揮作用,而IL-22能夠有效抑制這一過(guò)程,這為治療非酒精性脂肪性肝病提供了新的潛在靶點(diǎn)。
靶點(diǎn):TBC1D4
應(yīng)用:肝臟穩(wěn)態(tài)及2型糖尿病研究
來(lái)源:TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways. Autophagy (2024): 1-18.
(圖源:TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑 [5])
浙江大學(xué)孫啟明課題組在《Autophagy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TBC1D4通過(guò)RAB2A來(lái)負(fù)調(diào)控自噬和胞內(nèi)吞途徑,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TBC1D4在肝臟穩(wěn)態(tài)中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑。TBC1D4通過(guò)其N(xiāo)末端PTB2結(jié)構(gòu)域與RAB2A結(jié)合,在自噬早期破壞RAB2A介導(dǎo)的ULK1復(fù)合物活化而抑制自噬起始。TBC1D4的過(guò)表達(dá)還會(huì)引起異常結(jié)構(gòu)的形成,這些結(jié)構(gòu)是由眾多小囊泡聚集而成,這表明TBC1D4能限制囊泡的流動(dòng)性,影響自噬等生物學(xué)過(guò)程的進(jìn)展。在自噬后期,TBC1D4通過(guò)其N(xiāo)末端PTB1結(jié)構(gòu)域與Pacer直接相互作用,阻礙自噬體上Pacer、RAB2A與STX17的結(jié)合,導(dǎo)致自噬體-溶酶體的融合失敗。研究者還制備了TBC1D4肝或脂肪組織敲除的小鼠模型,并通過(guò)在體實(shí)驗(yàn)證實(shí)了TBC1D4對(duì)于維持肝臟穩(wěn)態(tài)的重要性。免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TBC1D4肝臟條件性敲除小鼠的肝臟組織中出現(xiàn)細(xì)胞壞死和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加,這些結(jié)果表明TBC1D4的敲除造成了肝損傷,表明TBC1D4是維持肝臟穩(wěn)態(tài)所必需的。該研究確立了TBC1D4為自噬和胞內(nèi)吞途徑的關(guān)鍵抑制分子,將為T(mén)BC1D4參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展提供新視角。
靶點(diǎn):ZBP1
應(yīng)用:抗病毒研究
來(lái)源:ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
(圖源:ZBP1與抗病毒免疫力密切相關(guān) [6])
復(fù)旦大學(xué)李繼喜教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》雜志上發(fā)表的研究揭示了ZBP1(Z-DNA結(jié)合蛋白1或DAI)在抗病毒免疫中的作用機(jī)制。ZBP1的不同結(jié)構(gòu)域可以形成凝聚體或淀粉樣結(jié)構(gòu),并通過(guò)二者的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)Z型核酸(Z-NAs)的識(shí)別和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在應(yīng)對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ZBP1能夠通過(guò)Zαβ結(jié)構(gòu)域響應(yīng)體內(nèi)異常Z-NAs刺激后,形成一個(gè)液滴狀凝聚體平臺(tái),使ZBP1易于通過(guò)RHIM結(jié)構(gòu)域進(jìn)行自身聚集并與下游蛋白(如RIPK1、RIPK3)結(jié)合,揭示了ZBP1在應(yīng)對(duì)病原體感染的免疫反應(yīng)中的具體調(diào)控機(jī)制。ZBP1的RHIM結(jié)構(gòu)域能夠形成典型的淀粉樣凝聚體,其核心基序206IQIG209的突變會(huì)抑制淀粉樣纖維的形成,并阻礙細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生和抗病毒免疫的應(yīng)答信號(hào)。ZBP1在抗病毒免疫中的關(guān)鍵作用,這為理解細(xì)胞如何通過(guò)ZBP1識(shí)別病毒入侵并啟動(dòng)免疫應(yīng)答提供了新依據(jù)。
靶點(diǎn):IL-23R和IL-17
應(yīng)用:自身免疫性疾病研究靶點(diǎn)
來(lái)源:Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell (2024).
(圖源:IL-23R迷你結(jié)合蛋白的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性 [7])
David Baker教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins”的研究論文。研究通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)生成了拮抗IL-23R和IL-17的迷你蛋白,這些蛋白具有亞皮摩爾級(jí)別的親和力和高穩(wěn)定性(耐熱、耐酸、耐蛋白水解),可以口服遞送。在體外實(shí)驗(yàn)和人源化小鼠結(jié)腸炎模型中,這些迷你蛋白表現(xiàn)出良好的治療效果,展示了極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了上萬(wàn)個(gè)迷你蛋白,經(jīng)過(guò)優(yōu)化和篩選,得到幾個(gè)高效且穩(wěn)定的候選物。為提高腸道蛋白酶耐受性,團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了蛋白的親和力和穩(wěn)定性,獲得突變體23R-72和23R-91,并通過(guò)連接多肽提升了迷你蛋白與IL-17A的結(jié)合親和力。體外實(shí)驗(yàn)顯示,這些迷你蛋白能有效阻斷原代細(xì)胞和類(lèi)器官中的炎癥反應(yīng);體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,口服給藥后在大鼠胃腸道和血清中達(dá)到治療濃度,并在人源化結(jié)腸炎小鼠模型中與臨床單抗效果相當(dāng)。這項(xiàng)研究展示了從頭設(shè)計(jì)的迷你蛋白作為口服治療藥物阻斷Th17介導(dǎo)炎癥的潛力,是開(kāi)發(fā)口服生物制劑的有吸引力候選者。
靶點(diǎn):IL-1β
應(yīng)用:缺血性卒中研究
來(lái)源:Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction. Cell (2024).
(圖源:doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028 [8])
慕尼黑大學(xué)Arthur Liesz實(shí)驗(yàn)室在《Cell》雜志上發(fā)表了一篇研究,揭示缺血性卒中后的固有免疫記憶如何驅(qū)動(dòng)炎癥性心功能障礙。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄基因組和ATAC測(cè)序,研究發(fā)現(xiàn)卒中后骨髓造血干細(xì)胞的“固有免疫記憶”導(dǎo)致促炎單核細(xì)胞不斷產(chǎn)生并浸潤(rùn)心臟等器官,改變免疫微環(huán)境。在缺血性卒中小鼠模型中,急性腦損傷后心臟發(fā)生不可逆病變,包括舒張性心功能不全、心臟傳導(dǎo)障礙和纖維化。研究還發(fā)現(xiàn),IL-1β是導(dǎo)致這種免疫記憶的關(guān)鍵,通過(guò)抗IL-1β抗體或可預(yù)防心功能障礙。這為卒中后心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制提供了新見(jiàn)解,并為開(kāi)發(fā)針對(duì)性治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)
1. Sundaram, Balamurugan, et al. "NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation." Cell (2024).
2. Seehawer, Marco, et al. "Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3." Nature Cell Biology (2024): 1-11.
3. Zhang, Xuan, et al. "Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation." Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
4. Huang, Yeping, et al. "Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver." Hepatology: 10-1097.
5. Tian, Rui, et al. "TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways." Autophagy (2024): 1-18.
6. Xie, Feiyan, et al. "ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction." Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
7. Berger, Stephanie, et al. "Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins." Cell (2024).
8. Simats, Alba, et al. "Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction." Cell (2024).