Cell Metabolism | PCK1類泛素化可以調(diào)控葡萄糖代謝

葡萄糖是細(xì)胞能量的主要來源，它是維持生命活動所必需的主要能量來源之一，而且其血液水平需要保持穩(wěn)定的值。這是為了確保細(xì)胞獲得足夠的能量以支持正常功能。一旦機體無法攝入能量，肝臟就會在維持葡萄糖平衡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它通過動員內(nèi)部營養(yǎng)儲備和從非碳水化合物前體產(chǎn)生葡萄糖（糖異生gluconeogenesis）來給機體供能。

類泛素化是在翻譯后增加泛素樣蛋白，它與多個肝臟生理學(xué)過程有關(guān)，是蛋白質(zhì)調(diào)控的重要機制。由于肝臟在維持血糖平衡中起著關(guān)鍵作用，由此引出一個問題，即neddylation是否參與了葡萄糖產(chǎn)生對營養(yǎng)可用性的適應(yīng)過程。西班牙衛(wèi)生研究所Ruben Nogueiras和西班牙生物醫(yī)學(xué)研究中心Maria L. Martinez-Chantar研究組發(fā)表了新的文章--Neddylation of phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 controls glucose metabolism，即磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1 (PCK1)類泛素化控制葡萄糖代謝。該項研究成果發(fā)表在2023年8月3日出版的《Cell Metabolism》上。

圖1. PCK1在葡萄糖合成中的作用

了解肝臟內(nèi)源性neddylation在葡萄糖代謝中的生理作用。他們使用了四種小鼠模型，采用藥物抑制、基因敲除等方法干擾neddylation，然后通過丙酮酸耐受試驗（PTT）來評估葡萄糖產(chǎn)生情況。

CUSABIO助力科研：

實驗結(jié)果顯示，肝臟neddylation受干擾的四種小鼠模型在丙酮酸耐受試驗中都表現(xiàn)出較低的血糖水平，為進(jìn)一步研究neddylation在肝臟新生葡萄糖生成中的具體作用并避免糖原分解對HGP的影響，研究中的所有后續(xù)實驗設(shè)計都包括小鼠經(jīng)過24小時禁食或經(jīng)過為期4天的60%熱量限制飲食，以在肝臟糖原庫被消耗的生理條件下進(jìn)行研究。禁食和限制熱量的肝臟Nae1敲除小鼠表現(xiàn)出與對照小鼠相比降低的HGP，這直接反映了葡萄糖異生的受損，且和性別無關(guān)。

另外，經(jīng)過測量兩種neddylation受干擾模型中肝臟內(nèi)關(guān)鍵的葡萄糖異生酶和乙酰輔酶A（acetyl-CoA）的蛋白質(zhì)水平，發(fā)現(xiàn)在禁食和限制熱量攝入的情況下，葡萄糖異生酶的蛋白質(zhì)水平升高。然而，在藥物抑制neddylation的小鼠和敲除NAE1基因的小鼠中，這些蛋白質(zhì)水平?jīng)]有顯著差異，表明neddylation的抑制不影響這些關(guān)鍵酶的蛋白質(zhì)水平，所導(dǎo)致的葡萄糖產(chǎn)生減少不依賴于氨基酸的可用性。（圖2）

圖2. 泛素化對于對抗性激素的糖異生作用是必需的（E：給處理后的野生型小鼠（WT）腹腔注射生理鹽水或腎上腺素，觀察血糖水平的變化。使用武漢華美生物CUSABIO提供的Adrenaline ELISA KIT進(jìn)行驗證）

本文作者研究表明，肝臟neddylation受到營養(yǎng)可用性的調(diào)控，而抑制肝臟neddylation會減輕禁食或熱量限制時的肝臟葡萄糖產(chǎn)生（HGP），降低糖異生能力。肝臟neddylation受到破壞的小鼠不會表現(xiàn)出對胰島素拮抗激素（腎上腺素、腎上腺素和糖皮質(zhì)激素）的預(yù)期高血糖作用。在2型糖尿病患者中，肝臟中的NAE1和NEDD8水平升高，并與禁食時的血糖呈正相關(guān)。從機理上講，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PCK1）被檢測到在三個賴氨酸殘基（K278、K342和K387）上發(fā)生neddylation，突變PCK1的外源表達(dá)無法誘導(dǎo)肝細(xì)胞或小鼠的葡萄糖產(chǎn)生。這意味著neddylation調(diào)控了PCK1的糖異生活性，這對于全身葡萄糖平衡具有生物學(xué)上的重要意義。

產(chǎn)品信息：

Mouse Epinephrine/Adrenaline,EPI ELISA Kit CSB-E08679m

除文中提及的在多個生理過程中起著關(guān)鍵作用的腎上腺素，激素在維持正常生理功能中也至關(guān)重要，它們的不平衡或異常活動可能導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生和發(fā)展。如胰島素和胰高血糖素對血糖水平的調(diào)節(jié)在糖尿病等代謝疾病中起著關(guān)鍵作用。胰島素不足導(dǎo)致糖尿病，而胰高血糖素過多則可能引發(fā)低血糖癥。腎上腺素和去甲腎上腺素等激素可以影響心血管系統(tǒng)的功能，某些激素如雌激素和睪丸激素與乳腺癌、前列腺癌等癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。

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