記憶竊賊 - 阿爾茨海默病

1. 什么是阿爾茨海默?。?/h2>

阿爾茨海默?。ˋD）是全球最常見的癡呆類型，占全球癡呆病例的60%至70% ^[1]。它是一種進行性的神經(jīng)退行性疾病，損害記憶、思考、學習和組織能力，最終嚴重影響社會、職業(yè)和生活功能。它通常發(fā)生在老年和早老性癡呆中。

從神經(jīng)病理學角度來看，AD的特征是顯著的皮層萎縮和腦室擴大。病理標志是老年斑，由異常積累的β-淀粉樣蛋白（Aβ）形成，以及超磷酸化tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)。

2. 阿爾茨海默病的癥狀有哪些？

阿爾茨海默病起初隱匿，病程為慢性進展性。阿爾茨海默病的癥狀因人而異。然而，在早期階段，它有一些共同的癥狀，包括進行性記憶損害、認知功能障礙、語言障礙、運動障礙以及人格和行為變化，以及精神障礙 ^[2]。

這些癥狀會隨著時間的推移逐漸惡化。在疾病的晚期，患者會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如脫水、營養(yǎng)不良或感染，最終可能導致死亡 ^[3]。

3. 阿爾茨海默病的原因是什么？

阿爾茨海默病的確切原因尚不完全清楚，它可能受到遺傳、環(huán)境和生活方式因素的共同影響。

3.1 遺傳因素

大多數(shù)阿爾茨海默病的病例并非直接遺傳，但某些遺傳因素可以增加風險。特定基因的突變，如APP（淀粉前體蛋白）^[4]、PSEN1（早老素1）和PSEN2（早老素2），與家族性阿爾茨海默病相關，并出現(xiàn)在早發(fā)型AD（EOAD）中。攜帶這些突變的個體在較早年齡發(fā)展為阿爾茨海默病的可能性更高。

APOE基因是晚發(fā)型AD（LOAD）最成熟的遺傳風險因素。LOAD的大多數(shù)病例是散發(fā)性的，沒有報告家族病史。通過全基因組關聯(lián)研究（GWAS）確定的大量基因可能與Aβ級聯(lián)反應或tau病理有關，并傾向于聚集在三個獨特的通路中。

圖1. 阿爾茨海默病(AD)中涉及的主要通路和相關基因

這張圖片引用自： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/

表信息引用自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/

阿爾茨海默病的生物學特征：

阿爾茨海默病的特征性表現(xiàn)為細胞外淀粉樣β-蛋白(Aβ)斑塊的積累和含有高磷酸化tau蛋白的細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)的存在 ^[5]。β-淀粉樣蛋白的聚集可能擾亂神經(jīng)元間的通訊，并促成神經(jīng)損傷。Tau蛋白對維持神經(jīng)元結(jié)構至關重要，其異常聚集導致纏結(jié)形成，破壞神經(jīng)功能。

這些變化對神經(jīng)元具有毒性，導致神經(jīng)功能障礙、連接喪失和死亡。由此產(chǎn)生的病變最初出現(xiàn)在大腦負責記憶的區(qū)域，包括內(nèi)嗅皮層和海馬體，引起語言、行為和邏輯問題，然后擴散到阿爾茨海默病晚期的大腦幾乎全域，導致顯著的腦萎縮。

圖2. 阿爾茨海默病的發(fā)病機制

這張圖片引用自： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4588032/

3.2 生活方式和環(huán)境因素

在2017年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上（AAIC），柳葉刀委員會 ^[6]的一份報告引起了廣泛討論。題為《癡呆癥的預防、干預和護理》的報告提出了九個癡呆癥的風險因素。根據(jù)人群歸因分數(shù)（PAF），確定了以下主要風險因素：

• 教育程度低：教育水平低導致的認知能力下降被認為是認知能力下降的一個原因。
• 聽力：聽力喪失可能增加脆弱大腦的認知負荷，引起大腦變化，或?qū)е律鐣摴?jié)或抑郁，并加速萎縮，可能導致認知能力下降。
• 運動：觀察性實驗發(fā)現(xiàn)運動與癡呆風險之間存在負相關性。體育運動可以使老年人遠離癡呆。
• 糖尿病、高血壓和肥胖：在血管風險因素中，高血壓是最重要的。肥胖引起的外周血胰島素異常導致大腦胰島素分泌減少，影響淀粉樣蛋白的清除。
• 抑郁癥狀：研究表明抑郁癥狀與癡呆風險之間存在聯(lián)系。
• 缺乏社會接觸：社會孤立是癡呆的風險因素，它增加了高血壓、冠心病和抑郁的風險。社會孤立還可能導致認知活動減少，這與認知能力下降和情緒低落有關。
• 吸煙：吸煙與心血管疾病之間的聯(lián)系可能導致認知障礙。
• 其他：免疫系統(tǒng)的逐漸衰竭、身體解毒功能的減弱、慢病毒的感染，以及喪偶、孤獨、經(jīng)濟困難和生活挫折等社會心理因素可能是疾病的原因。

圖3. 可修改和不可修改的風險因素對阿爾茨海默病的影響

截至2020年，大量研究揭示了阿爾茨海默病和癡呆癥的額外風險因素，包括過量飲酒、腦損傷和空氣污染 ^[7]。

4. 關于阿爾茨海默病的數(shù)據(jù)

阿爾茨海默病在2019年被正式確認為美國第六大死亡原因。在2020年和2021年，當COVID-19成為十大死亡原因之一時，它降至第七位。2023年，約有670萬65歲及以上的美國人患有阿爾茨海默病。預計到2050年，這一數(shù)字將上升到1300萬。據(jù)估計，全球約有5500萬癡呆患者中有60%至70%患有阿爾茨海默病。

早發(fā)型（65歲之前）阿爾茨海默病大約占所有阿爾茨海默病患者的5%。阿爾茨海默病患者大多是晚發(fā)型（65歲以后），在70歲以上的人群中更常見。人口流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，40歲以下患有阿爾茨海默病的人數(shù)非常少 ^[8]。早在2011年，全球癡呆癥的發(fā)病率就達到了約2400萬，這一數(shù)字仍在以高速增長。預計到2040年，每20年翻一番 ^[9,10]。

流行病學數(shù)據(jù)顯示，在美國，每三個85歲以上的個體中就有一個人預計會發(fā)展為阿爾茨海默病。此外，到2050年，85歲以上的美國人口預計將增加兩倍。根據(jù)全球疾病負擔研究，2019年全球約有5740萬人患有癡呆癥。預計到2050年，這一數(shù)字將達到1.528億人，是目前的三倍。

5. 與阿爾茨海默病相關的信號通路

阿爾茨海默病是一種復雜的神經(jīng)退行性疾病，具有多種潛在的分子機制。幾種信號通路涉及阿爾茨海默病的發(fā)病機制。

5.1 MAPK信號通路

近期研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病動物模型的大腦和阿爾茨海默病患者的大腦中，c-jun N-末端激酶信號轉(zhuǎn)導通路被激活，認為這條通路與Aβ的沉積有關 ^[11,12]。JNK信號轉(zhuǎn)導通路也與阿爾茨海默病的另一個病理變化密切相關 - Tau蛋白的異常磷酸化和雙螺旋絲的形成 ^[13]。MAPK的三條通路 - ERK、JNK和p38，都參與了tau過度磷酸化的誘導，并與Aβ、氧化應激、炎癥因子和蛋白磷酸酶等因素有關。

圖4. MAPK信號通路

5.2 mTOR信號通路

mTOR通路是神經(jīng)發(fā)育的重要調(diào)節(jié)通路。其功能包括以下方面：

• 軸突形成和定向生長。
• 樹突的發(fā)生和分枝，外部信號分子如BDNF，PI3K，Akt等可以通過刺激mTOR激活來促進樹突生長和分枝擴張。
• mTOR通過影響樹突棘的數(shù)量和形態(tài)來調(diào)節(jié)突觸形成。

圖5. mTOR信號通路

阿爾茨海默病的一個特點是大腦某些區(qū)域大量神經(jīng)元喪失，這可能與mTOR通路的異常有關。有充分證據(jù)表明mTOR可以通過不同的分子機制影響學習和記憶的形成。mTOR通路的激活直接上調(diào)參與突觸可塑性調(diào)節(jié)的蛋白，影響學習和記憶。阿爾茨海默病患者中異常的mTOR通路也表明mTOR信號的調(diào)節(jié)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個重要因素 ^[14]。

5.3 胰島素受體（IR）信號轉(zhuǎn)導通路

胰島素受體在大腦中廣泛分布，包括海馬、嗅球和下丘腦。大腦中有三條主要的胰島素信號通路：胰島素PI3K/AKT-GSK3信號通路、胰島素PI3K/AKT-BAD信號通路和胰島素PI3K/AKT-mTOR信號通路。神經(jīng)元細胞中的胰島素通過MAPK和PI3K/AKT加速神經(jīng)元的產(chǎn)生。當胰島素信號通路失敗時，PI3K/AKT和MAPK信號通路被抑制，導致細胞凋亡。胰島素還可以調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的表達和長時程增強（LTP）的興奮性，進而影響記憶和學習能力。大量研究表明，阿爾茨海默病的病理變化與神經(jīng)元胰島素受體（IR）信號轉(zhuǎn)導通路障礙有關 ^[15]。

5.4 Wnt信號通路

• Wnt信號通路與淀粉樣β蛋白：信號功能的持續(xù)喪失與阿爾茨海默病患者淀粉樣β蛋白誘導的神經(jīng)退行性變化有關。淀粉樣β蛋白可以通過抑制Wnt信號通路的功能來影響目標基因的表達，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最終導致大量神經(jīng)元的喪失。
• Wnt信號通路與tau蛋白：糖原合成酶激酶3β，作為Wnt信號通路的負向調(diào)節(jié)因子，可以通過過度磷酸化tau蛋白破壞神經(jīng)元，導致認知功能障礙。
• Wnt信號通路與神經(jīng)干細胞：Wnt信號通路的激活調(diào)節(jié)各種干細胞和神經(jīng)前體細胞的增殖和分化，Wnt信號功能的喪失直接導致與阿爾茨海默病直接相關的神經(jīng)形成能力下降。

圖6. Wnt信號通路

Wnt信號通路參與了大多數(shù)功能完整的神經(jīng)元過程，并且眾多研究表明Wnt信號通路在阿爾茨海默病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用 ^[16]。

6. 當前阿爾茨海默病的熱門研究領域

盡管目前還沒有治療阿爾茨海默病的方法，但是許多有前景的研究領域正在被探索，以期找到新的治療方法和預防策略。免疫療法和生物標志物開發(fā)在這些當前熱門研究領域中脫穎而出。

6.1 阿爾茨海默病的免疫療法

針對阿爾茨海默病的免疫療法主要集中于靶向β-淀粉樣蛋白。錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白在細胞外的毒性沉積是阿爾茨海默病的標志。基于Aβ的免疫療法主要旨在減少Aβ聚集體的形成、傳播和在人腦中的沉積。兩種主要的抗Aβ療法概念是主動免疫和被動免疫。被動疫苗直接引入外源性單克隆抗體（mAbs），而主動疫苗指導免疫系統(tǒng)使用抗Aβ劑產(chǎn)生免疫反應。到目前為止，抗Aβ劑主要集中在降低Aβ的產(chǎn)生、抑制Aβ聚集和加速Aβ清除。

6.2 阿爾茨海默病的生物標志物開發(fā)

傳統(tǒng)的阿爾茨海默?。ˋD）生物標志物在幫助臨床醫(yī)生診斷阿爾茨海默病、評估疾病進展和監(jiān)測潛在治療干預的效果方面發(fā)揮著至關重要的作用。

以下是一些常用的生物標志物：

然而，基于腦脊液的測量侵入性和PET成像的高成本使這些測試的吸引力降低且耗時。因此，探索非侵入性和精確的生物標志物以指示發(fā)展為AD的風險和分類其各個階段至關重要。

利用近期的技術進步，科學界已經(jīng)探索/提出在血液、血漿、血清、尿液和唾液中使用各種生物標志物來早期檢測AD ^{[17, 18]}。組學技術能夠同時分析多種分子，這可以避免患者間異質(zhì)性的劣勢。分子模式與計算能力，包括人工智能（AI）和機器學習（ML）工具的結(jié)合，有望應對這些挑戰(zhàn) ^[19]。

研究人員正在研究基于AI的方法，使用生物流體生物標志物、視網(wǎng)膜和虹膜讀數(shù)、腦電圖（EEG）腦波測量 ^[20]，以及在線語言技能和記憶測試[21,22]來診斷AD。這些進步有可能促進AD的大規(guī)模篩查，前提是它們在真實的臨床環(huán)境中展示出高準確性。

miRNAs也已在血漿、血清和腦脊液中作為包括心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的各種疾病的標記物被檢測到 ^[23]。研究表明，幾乎50%已知的miRNAs在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，在調(diào)節(jié)正常大腦生理學、衰老和心理健康方面發(fā)揮重要作用。在阿爾茨海默病中，miRNAs靶向關鍵疾病相關基因，表現(xiàn)出神經(jīng)退行性或神經(jīng)保護性效應 ^[24]。

這些解決方案代表了重大進步，但關于它們的有效性、長期結(jié)果和潛在副作用仍在進行辯論和探索。

參考文獻：