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記憶竊賊 - 阿爾茨海默病

在1906年,阿洛伊斯·阿爾茨海默博士在一位女性患者的大腦組織中觀察到了獨特的斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié),這位女性在生前遭受了記憶喪失、語言問題和不可預測的行為,直至去世。這是首次對阿爾茨海默病的描述。1910年,克雷佩林在《精神病學》第八版中將這種神經(jīng)狀況命名為“阿爾茨海默病”。自那以后,阿爾茨海默病便在全球范圍內(nèi)廣為人知。

1. 什么是阿爾茨海默?。?/h2>

阿爾茨海默?。ˋD)是全球最常見的癡呆類型,占全球癡呆病例的60%至70% [1]。它是一種進行性的神經(jīng)退行性疾病,損害記憶、思考、學習和組織能力,最終嚴重影響社會、職業(yè)和生活功能。它通常發(fā)生在老年和早老性癡呆中。

從神經(jīng)病理學角度來看,AD的特征是顯著的皮層萎縮和腦室擴大。病理標志是老年斑,由異常積累的β-淀粉樣蛋白(Aβ)形成,以及超磷酸化tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)。

2. 阿爾茨海默病的癥狀有哪些?

阿爾茨海默病起初隱匿,病程為慢性進展性。阿爾茨海默病的癥狀因人而異。然而,在早期階段,它有一些共同的癥狀,包括進行性記憶損害、認知功能障礙、語言障礙、運動障礙以及人格和行為變化,以及精神障礙 [2]。

這些癥狀會隨著時間的推移逐漸惡化。在疾病的晚期,患者會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥,如脫水、營養(yǎng)不良或感染,最終可能導致死亡 [3]。

3. 阿爾茨海默病的原因是什么?

阿爾茨海默病的確切原因尚不完全清楚,它可能受到遺傳、環(huán)境和生活方式因素的共同影響。

3.1 遺傳因素

大多數(shù)阿爾茨海默病的病例并非直接遺傳,但某些遺傳因素可以增加風險。特定基因的突變,如APP(淀粉前體蛋白)[4]、PSEN1(早老素1)和PSEN2(早老素2),與家族性阿爾茨海默病相關,并出現(xiàn)在早發(fā)型AD(EOAD)中。攜帶這些突變的個體在較早年齡發(fā)展為阿爾茨海默病的可能性更高。

APOE基因是晚發(fā)型AD(LOAD)最成熟的遺傳風險因素。LOAD的大多數(shù)病例是散發(fā)性的,沒有報告家族病史。通過全基因組關聯(lián)研究(GWAS)確定的大量基因可能與Aβ級聯(lián)反應或tau病理有關,并傾向于聚集在三個獨特的通路中。

阿爾茨海默病(AD)中涉及的主要通路和相關基因

圖1. 阿爾茨海默病(AD)中涉及的主要通路和相關基因

這張圖片引用自: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/

與阿爾茨海默病相關的基因 功能
早發(fā)型AD (EOAD) 基因 APP 早發(fā)型AD (EOAD) 基因
PSEN1 γ-分泌酶活性、細胞內(nèi)信號傳導、APP處理、β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生
PSEN2 γ-分泌酶活性、APP處理、β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生、突觸可塑性
amyloid-β(Aβ) 斑塊形成
tau 神經(jīng)纖維纏結(jié)形成
BACE1 (beta-secretase) 在淀粉樣蛋白生成途徑的第一步中切割APP,釋放sAPPβ并產(chǎn)生C99
gamma-secretase 在淀粉樣蛋白生成途徑的第二步中切割C99,釋放β-淀粉樣肽
晚發(fā)型AD (LOAD) 基因 Apolipoprotein E (ApoE) 攜帶一個APOEε4等位基因的個體風險增加,攜帶兩個拷貝的風險更高
CLU 突觸轉(zhuǎn)換
補體調(diào)節(jié)
分子伴侶蛋白
ABCA7 吞噬作用
脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)
SORL1 內(nèi)吞作用
載脂蛋白E受體
APP運輸
CR1 淀粉樣蛋白β清除
補體激活
CD33 依賴于clathrin的內(nèi)吞作用
細胞信號傳導
MS4A 細胞信號傳導
免疫功能
TREM2 炎癥反應
BIN1 突觸囊泡內(nèi)吞作用
APP運輸
細胞骨架動力學
CD2AP 受體介導的內(nèi)吞作用
細胞分裂
細胞骨架動力學
PICALM 依賴于clathrin的內(nèi)吞作用
EPHA1 突觸發(fā)育
免疫功能
神經(jīng)發(fā)育
HLA-DRB5/HLA-DRB1 免疫功能
組織相容性
INPP5D 細胞因子信號傳導
免疫功能
MEF2C 肌生成
突觸形成
CASS4 細胞遷移
細胞遷移
PTK2B 鈣穩(wěn)態(tài)
MAP激酶信號傳導
NME8 纖毛功能
神經(jīng)細胞增殖
ZCWPW1 表觀遺傳調(diào)控
神經(jīng)發(fā)育
CELF1 mRNA編輯
前mRNA剪接
FERMT2 細胞-細胞粘附
血管生成
SLC24A4/RIN3 細胞信號傳導
神經(jīng)發(fā)育
DSG2 細胞-細胞粘附
PLD3 信號傳導
表觀遺傳修飾
UNC5C 神經(jīng)發(fā)育
AKAP9 信號傳導
ADAM10 海馬神經(jīng)發(fā)生
細胞粘附

表信息引用自:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/

阿爾茨海默病的生物學特征:

阿爾茨海默病的特征性表現(xiàn)為細胞外淀粉樣β-蛋白(Aβ)斑塊的積累和含有高磷酸化tau蛋白的細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)的存在 [5]。β-淀粉樣蛋白的聚集可能擾亂神經(jīng)元間的通訊,并促成神經(jīng)損傷。Tau蛋白對維持神經(jīng)元結(jié)構至關重要,其異常聚集導致纏結(jié)形成,破壞神經(jīng)功能。

這些變化對神經(jīng)元具有毒性,導致神經(jīng)功能障礙、連接喪失和死亡。由此產(chǎn)生的病變最初出現(xiàn)在大腦負責記憶的區(qū)域,包括內(nèi)嗅皮層和海馬體,引起語言、行為和邏輯問題,然后擴散到阿爾茨海默病晚期的大腦幾乎全域,導致顯著的腦萎縮。

阿爾茨海默病的發(fā)病機制

圖2. 阿爾茨海默病的發(fā)病機制

這張圖片引用自: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4588032/

3.2 生活方式和環(huán)境因素

在2017年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上(AAIC),柳葉刀委員會 [6]的一份報告引起了廣泛討論。題為《癡呆癥的預防、干預和護理》的報告提出了九個癡呆癥的風險因素。根據(jù)人群歸因分數(shù)(PAF),確定了以下主要風險因素:

  • 教育程度低:教育水平低導致的認知能力下降被認為是認知能力下降的一個原因。
  • 聽力:聽力喪失可能增加脆弱大腦的認知負荷,引起大腦變化,或?qū)е律鐣摴?jié)或抑郁,并加速萎縮,可能導致認知能力下降。
  • 運動:觀察性實驗發(fā)現(xiàn)運動與癡呆風險之間存在負相關性。體育運動可以使老年人遠離癡呆。
  • 糖尿病、高血壓和肥胖:在血管風險因素中,高血壓是最重要的。肥胖引起的外周血胰島素異常導致大腦胰島素分泌減少,影響淀粉樣蛋白的清除。
  • 抑郁癥狀:研究表明抑郁癥狀與癡呆風險之間存在聯(lián)系。
  • 缺乏社會接觸:社會孤立是癡呆的風險因素,它增加了高血壓、冠心病和抑郁的風險。社會孤立還可能導致認知活動減少,這與認知能力下降和情緒低落有關。
  • 吸煙:吸煙與心血管疾病之間的聯(lián)系可能導致認知障礙。
  • 其他:免疫系統(tǒng)的逐漸衰竭、身體解毒功能的減弱、慢病毒的感染,以及喪偶、孤獨、經(jīng)濟困難和生活挫折等社會心理因素可能是疾病的原因。
可修改和不可修改的風險因素對阿爾茨海默病的影響

圖3. 可修改和不可修改的風險因素對阿爾茨海默病的影響

截至2020年,大量研究揭示了阿爾茨海默病和癡呆癥的額外風險因素,包括過量飲酒、腦損傷和空氣污染 [7]

4. 關于阿爾茨海默病的數(shù)據(jù)

阿爾茨海默病在2019年被正式確認為美國第六大死亡原因。在2020年和2021年,當COVID-19成為十大死亡原因之一時,它降至第七位。2023年,約有670萬65歲及以上的美國人患有阿爾茨海默病。預計到2050年,這一數(shù)字將上升到1300萬。據(jù)估計,全球約有5500萬癡呆患者中有60%至70%患有阿爾茨海默病。

早發(fā)型(65歲之前)阿爾茨海默病大約占所有阿爾茨海默病患者的5%。阿爾茨海默病患者大多是晚發(fā)型(65歲以后),在70歲以上的人群中更常見。人口流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,40歲以下患有阿爾茨海默病的人數(shù)非常少 [8]。早在2011年,全球癡呆癥的發(fā)病率就達到了約2400萬,這一數(shù)字仍在以高速增長。預計到2040年,每20年翻一番 [9,10]

流行病學數(shù)據(jù)顯示,在美國,每三個85歲以上的個體中就有一個人預計會發(fā)展為阿爾茨海默病。此外,到2050年,85歲以上的美國人口預計將增加兩倍。根據(jù)全球疾病負擔研究,2019年全球約有5740萬人患有癡呆癥。預計到2050年,這一數(shù)字將達到1.528億人,是目前的三倍。

5. 與阿爾茨海默病相關的信號通路

阿爾茨海默病是一種復雜的神經(jīng)退行性疾病,具有多種潛在的分子機制。幾種信號通路涉及阿爾茨海默病的發(fā)病機制。

5.1 MAPK信號通路

近期研究發(fā)現(xiàn),在轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病動物模型的大腦和阿爾茨海默病患者的大腦中,c-jun N-末端激酶信號轉(zhuǎn)導通路被激活,認為這條通路與Aβ的沉積有關 [11,12]。JNK信號轉(zhuǎn)導通路也與阿爾茨海默病的另一個病理變化密切相關 - Tau蛋白的異常磷酸化和雙螺旋絲的形成 [13]。MAPK的三條通路 - ERK、JNK和p38,都參與了tau過度磷酸化的誘導,并與Aβ、氧化應激、炎癥因子和蛋白磷酸酶等因素有關。

圖4. MAPK信號通路

5.2 mTOR信號通路

mTOR通路是神經(jīng)發(fā)育的重要調(diào)節(jié)通路。其功能包括以下方面:

  • 軸突形成和定向生長。
  • 樹突的發(fā)生和分枝,外部信號分子如BDNF,PI3K,Akt等可以通過刺激mTOR激活來促進樹突生長和分枝擴張。
  • mTOR通過影響樹突棘的數(shù)量和形態(tài)來調(diào)節(jié)突觸形成。

圖5. mTOR信號通路

阿爾茨海默病的一個特點是大腦某些區(qū)域大量神經(jīng)元喪失,這可能與mTOR通路的異常有關。有充分證據(jù)表明mTOR可以通過不同的分子機制影響學習和記憶的形成。mTOR通路的激活直接上調(diào)參與突觸可塑性調(diào)節(jié)的蛋白,影響學習和記憶。阿爾茨海默病患者中異常的mTOR通路也表明mTOR信號的調(diào)節(jié)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個重要因素 [14]。

5.3 胰島素受體(IR)信號轉(zhuǎn)導通路

胰島素受體在大腦中廣泛分布,包括海馬、嗅球和下丘腦。大腦中有三條主要的胰島素信號通路:胰島素PI3K/AKT-GSK3信號通路、胰島素PI3K/AKT-BAD信號通路和胰島素PI3K/AKT-mTOR信號通路。神經(jīng)元細胞中的胰島素通過MAPK和PI3K/AKT加速神經(jīng)元的產(chǎn)生。當胰島素信號通路失敗時,PI3K/AKT和MAPK信號通路被抑制,導致細胞凋亡。胰島素還可以調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的表達和長時程增強(LTP)的興奮性,進而影響記憶和學習能力。大量研究表明,阿爾茨海默病的病理變化與神經(jīng)元胰島素受體(IR)信號轉(zhuǎn)導通路障礙有關 [15]。

5.4 Wnt信號通路

  • Wnt信號通路與淀粉樣β蛋白:信號功能的持續(xù)喪失與阿爾茨海默病患者淀粉樣β蛋白誘導的神經(jīng)退行性變化有關。淀粉樣β蛋白可以通過抑制Wnt信號通路的功能來影響目標基因的表達,從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性,最終導致大量神經(jīng)元的喪失。
  • Wnt信號通路與tau蛋白:糖原合成酶激酶3β,作為Wnt信號通路的負向調(diào)節(jié)因子,可以通過過度磷酸化tau蛋白破壞神經(jīng)元,導致認知功能障礙。
  • Wnt信號通路與神經(jīng)干細胞:Wnt信號通路的激活調(diào)節(jié)各種干細胞和神經(jīng)前體細胞的增殖和分化,Wnt信號功能的喪失直接導致與阿爾茨海默病直接相關的神經(jīng)形成能力下降。

圖6. Wnt信號通路

Wnt信號通路參與了大多數(shù)功能完整的神經(jīng)元過程,并且眾多研究表明Wnt信號通路在阿爾茨海默病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用 [16]。

6. 當前阿爾茨海默病的熱門研究領域

盡管目前還沒有治療阿爾茨海默病的方法,但是許多有前景的研究領域正在被探索,以期找到新的治療方法和預防策略。免疫療法和生物標志物開發(fā)在這些當前熱門研究領域中脫穎而出。

6.1 阿爾茨海默病的免疫療法

針對阿爾茨海默病的免疫療法主要集中于靶向β-淀粉樣蛋白。錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白在細胞外的毒性沉積是阿爾茨海默病的標志。基于Aβ的免疫療法主要旨在減少Aβ聚集體的形成、傳播和在人腦中的沉積。兩種主要的抗Aβ療法概念是主動免疫和被動免疫。被動疫苗直接引入外源性單克隆抗體(mAbs),而主動疫苗指導免疫系統(tǒng)使用抗Aβ劑產(chǎn)生免疫反應。到目前為止,抗Aβ劑主要集中在降低Aβ的產(chǎn)生、抑制Aβ聚集和加速Aβ清除。

6.2 阿爾茨海默病的生物標志物開發(fā)

傳統(tǒng)的阿爾茨海默?。ˋD)生物標志物在幫助臨床醫(yī)生診斷阿爾茨海默病、評估疾病進展和監(jiān)測潛在治療干預的效果方面發(fā)揮著至關重要的作用。

以下是一些常用的生物標志物:

生物標志物 作用
Beta-Amyloid (Aβ) Peptides CSF Aβ42 腦脊液中Aβ42水平的降低與大腦中淀粉樣斑塊沉積有關
Amyloid PET Imaging 使用放射性示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)可以可視化并量化大腦中的淀粉樣斑塊
Tau Proteins CSF Tau 腦脊液中總tau(t-tau)和磷酸化tau(p-tau)水平的升高表明神經(jīng)纖維纏結(jié)形成和神經(jīng)退行性變
Tau PET Imaging 使用tau示蹤劑的PET成像可以可視化大腦中的tau病理
Neurodegeneration Biomarkers CSF Neurofilament Light (NfL) 腦脊液中NfL水平的升高表明神經(jīng)退行性變和軸突損傷
Structural Brain Imaging 磁共振成像(MRI)可以揭示與神經(jīng)退行性變相關的大腦結(jié)構變化
Imaging Biomarkers Functional Brain Imaging (FDG-PET) 氟脫氧葡萄糖PET測量大腦中的葡萄糖代謝,提供有關神經(jīng)元活動的信息
MRI-Based Volumetric Measures 大腦體積的變化,特別是在海馬區(qū)等區(qū)域,與AD進展有關
Cognitive Biomarkers Cognitive Testing 對記憶、執(zhí)行功能和其他認知領域的評估有助于評估認知障礙的嚴重程度
Neurofilament Light Chain (NfL) in Blood 血液中NfL水平的升高可能反映神經(jīng)退行性變

然而,基于腦脊液的測量侵入性和PET成像的高成本使這些測試的吸引力降低且耗時。因此,探索非侵入性和精確的生物標志物以指示發(fā)展為AD的風險和分類其各個階段至關重要。

利用近期的技術進步,科學界已經(jīng)探索/提出在血液、血漿、血清、尿液和唾液中使用各種生物標志物來早期檢測AD [17, 18]。組學技術能夠同時分析多種分子,這可以避免患者間異質(zhì)性的劣勢。分子模式與計算能力,包括人工智能(AI)和機器學習(ML)工具的結(jié)合,有望應對這些挑戰(zhàn) [19]

研究人員正在研究基于AI的方法,使用生物流體生物標志物、視網(wǎng)膜和虹膜讀數(shù)、腦電圖(EEG)腦波測量 [20],以及在線語言技能和記憶測試[21,22]來診斷AD。這些進步有可能促進AD的大規(guī)模篩查,前提是它們在真實的臨床環(huán)境中展示出高準確性。

miRNAs也已在血漿、血清和腦脊液中作為包括心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的各種疾病的標記物被檢測到 [23]。研究表明,幾乎50%已知的miRNAs在神經(jīng)系統(tǒng)中表達,在調(diào)節(jié)正常大腦生理學、衰老和心理健康方面發(fā)揮重要作用。在阿爾茨海默病中,miRNAs靶向關鍵疾病相關基因,表現(xiàn)出神經(jīng)退行性或神經(jīng)保護性效應 [24]。

這些解決方案代表了重大進步,但關于它們的有效性、長期結(jié)果和潛在副作用仍在進行辯論和探索。

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