死亡受體主導的細胞凋亡
日期:2018-01-18 16:38:40
在上兩章中我們綜合闡述了細胞凋亡的概念,以及詳細探討了細胞凋亡的內部線粒體途徑和內部內質網途徑,本篇文章將帶來死亡受體主導的細胞凋亡機理,希望有助于科學探討。
1.細胞凋亡的概念
2.細胞凋亡的分類
2.1細胞凋亡的內部線粒體途徑
2.2細胞凋亡的內部內質網途徑
2.3細胞凋亡的外部死亡受體途徑
死亡受體(DR)屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族,共同擁有富含Cys的胞外結構域和胞內死亡結構域(DD)。當死亡受體與特定的死亡配體結合后,其接收胞外的死亡信號,激活細胞內的凋亡機制,誘導細胞凋亡。目前所知的死亡受體—配體主要有Fas(APO-1、CD95)—FasL(CD95L),TNFR1(DR1)—TNF,TRAILR1(DR4)—TRAIL(APO-2L),TRAILR2(DR5)—TRAIL(APO-2L),DR3(APO-3、TRAMP)—TL1A等。目前凋亡的死亡受體信號通路主要有3條:Fas、TNFR1、TRAIL。
2.3.1Fas信號通路徑
當FasL同源三聚體復合物與Fas結合時啟動Fas—FasL介導的外部死亡受體途徑的細胞凋亡。在信號傳導的過程中,與配體結合的3個Fas受體分子形成三聚體,細胞內的DD聚集成簇募集FADD、Daxx、FAP-1、FLIP等相關蛋白。FADD通過死亡效應結構域DED募集pro-caspase8形成死亡誘導信號傳導復合物(DISC),DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8。FLIP包含DED,能夠整合到死亡受體的DISC中,FLIP通過競爭性結合FADD上的DED或Caspase8上的DED從而抑制pro-caspase8的激活。
在不同類型的細胞中Caspase8激活Caspase3的途徑也有很大差異。在I型細胞中DISC復合物激活大量的Caspase8,Caspase8激活Caspase3,Caspase3作用于各種可以引起細胞凋亡的底物,從而導致細胞凋亡;在II型細胞中只有少量的Caspase8被激活,活化的Caspase8可以激活Bid轉化成tBid,tBid轉移至線粒體膜,激活Bcl-2家族促凋亡因子抑制Bcl-2家族抗凋亡因子,通過線粒體途徑接到細胞凋亡。此外,Fas的DD結構域募集的Daxx還可以激活JNK信號通路,通過線粒體途徑和增強促凋亡基因例如p53、Fas、FasL的轉錄表達介導細胞凋亡。
2.3.2TNFR1信號通路
TNF三聚體與TNFR1結合后誘導TNFR1的DD聚集募集銜接蛋白TRADD,TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信號分子。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信號通路,而FADD可以激活Caspase級聯反應,銜接蛋白TRADD募集信號分子的差異,決定了細胞的生存或死亡。
銜接蛋白TRADD與FADD結合后,FADD通過DED募集并激活pro-caspase8,形成具有活性的Caspase8,Caspase8引發(fā)Caspase級聯反應介導細胞凋亡;FADD同時可募集FLIP,抑制釋放活性Caspase8。當銜接蛋白TRADD通過DD與RIP結合時,激活TNFR相關因子(TRAF-2),TRAF-2可以結合TRAF-1,募集cIAPs,形成的復合物抑制Caspase8的活性和釋放,從而抑制細胞凋亡;此外TRAF-2可以激活NF-κB誘導激酶(NIK),繼而通過磷酸化作用激活IκB激酶(IKK),IKK磷酸化IκB,釋放NF-κB,然后轉位至胞核,激活抗凋亡基因例如cIAP、FLIP、Bcl-XL的表達,促進細胞生存。
2.3.3TRAIL信號通路
TNF相關的凋亡誘導配體(TRAIL)屬于II型跨膜蛋白。目前為止,發(fā)現至少5種TRAIL受體TRAILR1(DR4)、TRAILR2(DR5)、TRAILR3(DcR1)、TRAILR4(DcR2)、OPG。TRAIL受體可分為兩類,一類為誘騙受體TRAILR3、TRAILR4、OPG,另一類為死亡受體TRAILR1、TRAILR2。誘導受體主要存在于正常細胞中,當與配體TRAILR結合后,可形成無功能的復合物,阻礙細胞凋亡。TRAILR1、TRAILR2在癌細胞中的表達量明顯增高,與配體TRAIL結合后,通過DD與FADD結合,募集pro-caspase8,形成DISC,DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8,Caspase8通過與Fas相似的Caspase途徑和線粒體依賴途徑激活Caspase3,從而介導細胞凋亡。
▲死亡受體介導細胞凋亡的信號通路
往期回顧:線粒體主導的細胞凋亡
內質網主導的細胞凋亡
下期預告:美圖鑒賞
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