TNFRSF9：它是重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子，腫瘤治療未來之星
日期：2021-09-17 08:41:31
上個(gè)月，發(fā)表在Nature Communications（IF=14.919）上的一項(xiàng)研究指出，TNFRSF9激動(dòng)劑與PD-L1聯(lián)合使用可以有效地激活和擴(kuò)增腫瘤特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞，增強(qiáng)對腫瘤的控制和殺傷 [1]。近年來，TNFRSF9作為癌癥和各種自身免疫性以及炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)受到了廣泛關(guān)注。然而，最近的研究表明，TNFRSF9及其配體TNFSF9之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更為復(fù)雜，主要是由于它們之間的雙向信號傳導(dǎo)。TNFRSF9作為增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛力靶點(diǎn)，其背后的復(fù)雜機(jī)制引起了研究人員的興趣。那么，TNFRSF9及其配體介導(dǎo)的信號通路是什么？TNFRSF9靶向治療的潛在價(jià)值如何？今天，我們一起來了解一下。
1. TNFRSF9的結(jié)構(gòu)和表達(dá)
TNFRSF9（也稱為ILA；4-1BB；CD137；CDw137）屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族。TNFRSF9是一種II型膜糖蛋白，分子量約為30 kDa [2, 3]。TNFRSF9有兩種存在形式，膜結(jié)合型和可溶分泌型，可溶性的TNFRSF9，無跨膜結(jié)構(gòu)域 [4]。人TNFRSF9位于染色體1p36。如圖1所示，人TNFRSF9全長包含255個(gè)氨基酸（amino acid, aa），其中，17aa信號肽、169aa的胞外區(qū)、27aa跨膜區(qū)（p.187–213）和42aa的胞內(nèi)區(qū)。大量研究發(fā)現(xiàn)，TNFRSF9是T細(xì)胞表面一種重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子 [5, 6]。
圖1.TNFRSF9結(jié)構(gòu)示意圖
*圖片來源于Cancer gene therapy出版物 [6]
TNFRSF9在小鼠和人CD4+和CD8+T細(xì)胞中廣泛表達(dá) [7]。此外，TNFRSF9還在小鼠活化的自然殺傷（NK）和樹突狀細(xì)胞（DC）中表達(dá)。人TNFRSF9也在DC、單核細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、惡性腫瘤患者的血管中表達(dá)。TNFRSF9在抗原暴露后可迅速在CD4+和CD8+T細(xì)胞上表達(dá)，激活的TNFRSF9通過在免疫細(xì)胞間傳遞活化、增殖或者凋亡信號來調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng) [6]。TNFRSF9作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的免疫刺激分子，其潛在的實(shí)力不容小覷。
2. TNFRSF9的配體
TNFSF9為TNFRSF9的配體，也常見為4-1BBL或CD137L，是一種II型跨膜糖蛋白，常為三聚體，分子量約為34kDa，也屬于腫瘤壞死因子超家族成員 [8, 9]。TNFSF9表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞）及多種腫瘤細(xì)胞的表面。TNFSF9經(jīng)蛋白酶水解脫落可形成可溶性、具有生物活性的分子，并作為可溶性配體發(fā)揮作用 [10]。三個(gè)單體的TNFRSF9與三聚化的TNFSF9結(jié)合，激活TNFSF9在抗原呈遞細(xì)胞（APCs）中的逆向信號（圖2）。此外，多項(xiàng)研究表明，TNFRSF9/TNFSF9是一對重要的共刺激分子，在活化細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞之間傳導(dǎo)雙向信號。耐人尋味的是，人們發(fā)現(xiàn)TNFRSF9和TNFSF9這兩種蛋白在各種癌癥、自身免疫、感染和炎癥疾病中扮演多種角色，介導(dǎo)著復(fù)雜的免疫反應(yīng) [11]。
圖2. TNFRSF9與TNFSF9的結(jié)合
*圖片來源于Trends in pharmacological sciences出版物 [10]
3. TNFRSF9和TNFSF9介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)機(jī)制
3.1 TNFRSF9信號傳導(dǎo)機(jī)制
TNFRSF9與TNFSF9的結(jié)合，將激活TNFRSF9并啟動(dòng)一系列復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑。如圖3所示，TNFRSF9/TNFSF9激活，導(dǎo)致TNFR因子（TRAF1和TRAF2）的募集，從而導(dǎo)致活化B細(xì)胞的NF-κB、JNK/SAPK和p38 MAPK通路的激活。產(chǎn)生的共刺激信號可誘導(dǎo)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的活性。此外，通過p38 MAPK激活CD4+T淋巴細(xì)胞對于輔助性T細(xì)胞（Th）1和2的發(fā)育以及Th1效應(yīng)細(xì)胞的調(diào)節(jié)也是非常重要的 [13]。這些信號通路將影響腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)，包括促生存的Bcl-2、Bcl-XL和Bfl-1蛋白，促凋亡的Bim蛋白 [14]。由于TNFRSF9和TNFSF9在各種細(xì)胞上的結(jié)合可以引發(fā)雙向信號，誘導(dǎo)各種免疫反應(yīng)，涉及適應(yīng)性免疫和先天性免疫，這種復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的具體機(jī)制仍不明確 [15]。
圖3. TNFRSF在CD4+/CD8+T細(xì)胞上的信號傳導(dǎo)途徑
*圖片來源于Journal of leukocyte biology出版物 [14]
3.2 TNFSF9逆向信號傳導(dǎo)機(jī)制
如前所述，TNFSF9能向自身所在的細(xì)胞傳遞信號，也就是可激活配體依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，也稱為“逆向信號”，引起逆向信號誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng) [16]。TNFSF9介導(dǎo)的逆向信號同TNFRSF9受體介導(dǎo)的信號一樣復(fù)雜。此外，小鼠的TNFSF9逆向信號傳導(dǎo)與人類的TNFSF9逆向信號傳導(dǎo)非常不同。目前還不知道它們之間的具體聯(lián)系。關(guān)于TNFSF9逆向信號傳導(dǎo)機(jī)制方面有很多假設(shè)，一些研究指出，人TNFSF9逆向信號傳導(dǎo)途徑涉及Src酪氨酸激酶、PI3K、p38 MAPK、ERK1/2或NF-κB [17]。在小鼠巨噬細(xì)胞中，TNFSF9同TNFRSF9的結(jié)合會增加酪氨酸激酶（如Src）的磷酸化 [18]。綜上所述，TNFRSF9和TNFSF9參與了多種調(diào)控機(jī)制，在各種細(xì)胞中的具體作用有待進(jìn)一步闡明。
4. TNFRSF9在癌癥和自身免疫性疾病中的作用
盡管TNFRSF9和配體TNFSF9之間的復(fù)雜機(jī)制尚未明確，但大量研究發(fā)現(xiàn)，TNFRSF9/TNFSF9在感染性炎癥、自身免疫性疾病中扮演重要角色。值得注意的是，大量動(dòng)物臨床前研究表明，TNFRSF9參與到癌癥免疫調(diào)節(jié)中，這將為開發(fā)TNFRSF9癌癥免疫療法提供新的方向。
腫瘤組織常低表達(dá)或不表達(dá)特異性抗原，免疫系統(tǒng)識別腫瘤抗原是引發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。已有大量研究報(bào)道TNFRSF9在腫瘤病人體內(nèi)的異常表達(dá)情況。且TNFRSF9在血管壁、內(nèi)皮層和血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)較強(qiáng) [19]。一項(xiàng)免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在良性腫瘤（2/14）和炎性組織（2/9）中只有少數(shù)具有TNFRSF9表達(dá)的血管，然而在惡性腫瘤中有TNFRSF9表達(dá)的血管的比例明顯增高（11/34）。TNFRSF9陽性血管的腫瘤組織包括纖維肉瘤、腎母細(xì)胞瘤和羊齒狀細(xì)胞瘤 [19]。通過構(gòu)建小鼠腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，TNFRSF9可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖，同時(shí)促使CD8+向腫瘤內(nèi)浸潤。一方面TNFRSF9可增強(qiáng)CD8+的免疫效應(yīng)，另一方面，可通過增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的免疫功能來增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答 [20, 21]。
在胃癌中，癌細(xì)胞的免疫狀態(tài)與TNFRSF9和TNFSF9的表達(dá)狀態(tài)有關(guān)，如果腫瘤細(xì)胞TNFRSF9呈高表達(dá)，則機(jī)體對于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用會更強(qiáng)，反之，如果TNFSF9呈低表達(dá)，不能很好的構(gòu)建TNFRSF9/TNFSF9信號通路，機(jī)體對于腫瘤的免疫監(jiān)視作用便會減弱，更容易發(fā)生免疫逃逸。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，TNFRSF9/TNFSF9參與各種腫瘤免疫調(diào)控，包括胰腺癌 [22]和肝細(xì)胞癌 [23]，但尚未明確它們在腫瘤發(fā)展中的具體作用。
在一些自身免疫性疾病中，研究發(fā)現(xiàn)TNFRSF9/TNFSF9信號的中斷可以改善單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），但會加劇淚腺疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的癥狀 [24, 25]。因此，在自身免疫性疾病中，TNFRSF9并不總是中發(fā)揮保護(hù)作用，因?yàn)樗鼌⑴c了極其復(fù)雜的免疫調(diào)控過程。TNFRSF9在人類疾病中的具體作用仍有待確定。無論如何，針對TNFRSF9和TNFSF9的研究將為腫瘤治療或自身免疫性疾病提供新的診療思路。
5. 靶向TNFRSF9的臨床應(yīng)用前景
近年來一些TNFRSF9激活型單抗顯示出臨床應(yīng)用潛力。例如全人源化TNFRSF9單抗Urelumab已經(jīng)在人類黑色素瘤、腎癌并以及卵巢癌開展了臨床I期和Ⅱ期試驗(yàn)，耐受性良好。另一個(gè)全人源化TNFRSF9單抗Utomilumab（輝瑞公司）被批準(zhǔn)用于晚期實(shí)體瘤和惡性B細(xì)胞白血病I期臨床（NCT01307267）試驗(yàn)。目前流行的理論認(rèn)為，TNFRSF9激動(dòng)劑可用于治療主要由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥和自身免疫性疾病，而TNFRSF9激動(dòng)劑可能會使由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病惡化。盡管大多數(shù)研究數(shù)據(jù)表明，TNFRSF9激動(dòng)劑對CD8+T細(xì)胞的共同刺激，但在什么條件下它們會增強(qiáng)或抑制患者的免疫反應(yīng)還需開展深入的臨床研究。截至目前，以TNFRSF9為靶點(diǎn)的藥物均尚未上市，但TNFRSF9激動(dòng)劑或拮抗劑已在制藥巨頭中掀起了研發(fā)熱潮，這些靶向TNFRSF9的藥物正處于臨床試驗(yàn)（見下表）。
| 藥物名稱 | 臨床狀態(tài) | 公司 | 適應(yīng)癥 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|
| RO-7122290 | 臨床二期 | F. Hoffmann-La Roche Ag; | 結(jié)直腸癌; | 2021-04-08 |
| EU-101 | 臨床二期 | Eutilex; | 非小細(xì)胞肺癌; 結(jié)直腸癌; 實(shí)體瘤; |
2021-06-02 |
| ND-021 | 臨床二期 | Numab Therapeutics Ag; | 非小細(xì)胞肺癌; 實(shí)體瘤; 腫瘤; |
2021-07-12 |
| GEN-1046 | 臨床二期 | Genmab; | 非小細(xì)胞肺癌; 宮頸癌; 三陰性乳腺腫瘤; 實(shí)體瘤; 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; 移行細(xì)胞癌; 子宮內(nèi)膜癌; |
2020-08-28 |
| GEN-1042 | 臨床二期 | Genmab; | 非小細(xì)胞肺癌; 黑色素瘤; 結(jié)直腸癌; 實(shí)體瘤; |
2021-07-13 |
| ES101 | 臨床二期 | Elpiscience Biopharma, Ltd; 科望（蘇州）生物醫(yī)藥科技有限公司; |
非小細(xì)胞肺癌; 小細(xì)胞肺癌; 胸部腫瘤; 實(shí)體瘤; |
2021-04-14 |
| Utomilumab | 臨床二期 | Kite, A Gilead Company; Morphosys; 輝瑞; |
口咽腫瘤; 鱗狀細(xì)胞癌; 彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤; 乳腺癌; B-細(xì)胞淋巴瘤; 腫瘤; 結(jié)直腸癌; 卵巢癌; 非霍奇金淋巴瘤; 非小細(xì)胞肺癌; 黑色素瘤; 濾泡中心淋巴瘤; 腎細(xì)胞癌; 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; 實(shí)體瘤; |
2020-12-30 |
| ADG-106 | 臨床二期 | Adagene Inc; 天演藥業(yè)（蘇州）有限公司; |
非霍奇金淋巴瘤; 實(shí)體瘤; |
2021-01-14 |
| Delolimogene mupadenorepvec | 臨床二期 | Lokon Pharma Ab; Uppsala University; |
膽管癌; 黑色素瘤; 結(jié)直腸癌; 卵巢癌; 胰腺癌; |
2020-08-28 |
| Urelumab | 臨床二期 | 百時(shí)美施貴寶; 小野制藥; |
慢性淋巴細(xì)胞白血病; B-細(xì)胞淋巴瘤; 多發(fā)性骨髓瘤; 結(jié)直腸癌; 頭頸癌; 實(shí)體瘤; 非小細(xì)胞肺癌; 腫瘤; 非霍奇金淋巴瘤; 黑色素瘤; |
2020-08-28 |
| ATOR-1017 | 臨床一期 | Alligator Bioscience; Alligator Bioscience Ab; |
轉(zhuǎn)移癌; 實(shí)體瘤; |
2020-08-28 |
| INBRX-105 | 臨床一期 | Inhibrx; Inhibrx Inc; |
非霍奇金淋巴瘤; 非小細(xì)胞肺癌; 黑色素瘤; 腎細(xì)胞癌; 實(shí)體瘤; 食道腺癌; 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; 胃癌; 移行細(xì)胞癌; |
2020-08-28 |
| 西達(dá)珠單抗 | 臨床一期 | 山東泰澤惠康生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司; 泰澤惠康（北京）生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司; |
實(shí)體瘤; 黑色素瘤; 移行細(xì)胞癌; |
2021-07-12 |
| QL-1806 | 臨床一期 | 齊魯制藥有限公司; | 腫瘤; | 2021-07-12 |
| HOT-1030 | 臨床一期 | 華博生物醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司; 上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司; |
實(shí)體瘤; | 2021-07-12 |
| IBI319 | 臨床一期 | 信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司; | 腫瘤; | 2021-07-12 |
| GNC-039 | 臨床一期 | 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司; | 膠質(zhì)瘤; 實(shí)體瘤; 轉(zhuǎn)移癌; 血液腫瘤; |
2021-07-12 |
| ABL-503 | 臨床一期 | Abl Bio Inc; | 實(shí)體瘤; | 2021-04-07 |
| TJ-CD4B | 臨床一期 | 天境生物科技（上海）有限公司; | 實(shí)體瘤; 食道癌; 食道腺癌; 胃癌; |
2021-06-01 |
| GNC-035 quadr-specific antibody（baili）(GNC-035四特異性抗體) | 臨床一期 | 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司; | 實(shí)體瘤; | 2021-08-12 |
| FS-222 | 臨床一期 | F-star Beta Ltd; | 轉(zhuǎn)移癌; | 2021-08-12 |
| GNC-038 | 臨床一期 | 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司; | 非霍奇金淋巴瘤; 急性淋巴細(xì)胞白血病; 實(shí)體瘤; |
2021-07-12 |
| LVGN-6051 | 臨床一期 | 禮進(jìn)生物醫(yī)藥科技有限公司; 禮進(jìn)生物醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司; |
腫瘤; | 2021-01-14 |
| MP-0310 | 臨床一期 | 百濟(jì)神州有限公司; Molecular Partners Ag; |
實(shí)體瘤; | 2021-06-25 |
| CTX-471 | 臨床一期 | Compass Therapeutics LLC; | 實(shí)體瘤; 轉(zhuǎn)移癌; |
2020-10-23 |
| Cinrebafusp alfa | 臨床一期 | Pieris Pharmaceuticals Inc; | 膀胱癌; 乳腺癌; 實(shí)體瘤; 胃癌; |
2021-04-13 |
| AGEN-2373 | 臨床一期 | 安帝君斯公司; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| Anti BCMA CART cell therapy (Shanghai YaKe Biotechnology) | 臨床一期 | 上海雅科生物科技有限公司; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-12-18 |
| PE-0116 | 臨床一期 | 上海懷越生物科技有限公司; | 實(shí)體瘤; | 2021-07-12 |
| MCLA-145 | 臨床一期 | Merus Nv; | 實(shí)體瘤; | 2020-08-28 |
| RG-7827 | 臨床一期 | 羅氏; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| FS-120 | 臨床一期 | F-Star; F-star Beta Ltd; |
轉(zhuǎn)移癌; 腫瘤; |
2020-12-04 |
6. TNFRSF9相關(guān)科研產(chǎn)品
TNFRSF9蛋白
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized TNFRSF9 at 2 μg/ml can bind TNFSF9（CSB-MP023997HU1）, the EC50 is 1.011-2.429 ng/mL.
Recombinant Human TNFSF9, partial (Active) (CSB-MP023997HU1)
TNFRSF9 Antibody (ELISA, WB, IF) (CSB-PA08109A0Rb)
TNFSF9 Antibody (ELISA, IHC, IF) (CSB-PA08047A0Rb)
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