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胃類器官

胃是一個復雜的生理必需器官，在食物的儲存和消化中起著重要的作用。小鼠和人類胃之間生理學的巨大差異使利用小鼠胃組織進行的生理學發(fā)現(xiàn)和藥物篩選的轉(zhuǎn)化這一研究存在阻礙。隨著醫(yī)學和科技的進步，胃類器官出現(xiàn)了。

胃類器官是由胃干細胞或多能干細胞衍生而來的類器官模型，其實質(zhì)是在體外模擬胃上皮微環(huán)境，借此培養(yǎng)胃干細胞或多能干細胞及其衍生的各類胃上皮細胞。分化的胃類器官包括所有類型的終末分化的胃上皮細胞，包括主細胞、壁細胞、表面粘液細胞、宮頸粘液細胞和內(nèi)分泌細胞[1-3]。胃類器官在細胞成分、組織結構和特定功能方面與胃上皮組織高度相似，能夠在體外復制胃上皮組織。胃類器官是很好的基礎實驗模型，在很多方面優(yōu)于動物實驗模型和常規(guī)細胞培養(yǎng)模型。尤其是人源性胃類器官，為體外了解人體胃的真實狀況打開了新的“窗口”。

目前，胃類器官已應用于胃形成與生理學、幽門螺桿菌感染相關疾病、致病基因研究、藥物篩選與開發(fā)、再生醫(yī)學等領域。胃癌源性類器官模型作為新一代臨床前腫瘤模型，在研究胃癌的生物學性和機制以及篩選抗腫瘤藥物方面發(fā)揮了突出的作用。

胃類器官建立過程

圖1. 胃類器官建立過程

1、胃類器官研究進展

2010年，Barker等人在前人對小腸類器官培養(yǎng)體系和消化道干細胞調(diào)控信號等一系列研究的基礎上利用小鼠LGR5+胃干細胞構建胃類器官[4]。這是關于體外培養(yǎng)胃類器官的首次報道。

McCracken等人于2014年[5]首次描述了基于ipsc的胃類器官構建方法。其實質(zhì)是在體外模擬胚胎腸的發(fā)育過程，通過一系列信號刺激誘導iPSC定向分化為胃組織[6]。

McCracken 等人利用胃類器官進行研究，發(fā)現(xiàn)阻斷Wnt/β-catenin信號通路可導致胃底上皮細胞型向胃竇上皮細胞型轉(zhuǎn)變，而β-catenin的激活可使構建的胃器官更接近胃底上皮細胞型，表明胃類器官是研究胃上皮細胞分化調(diào)控機制的理想模型[7]。對含有間充質(zhì)細胞的胃類器官的研究使人民人們對上皮-間質(zhì)相互作用有深入了解，并進一步了解了胃的形成 [8,9]。

Sebrell等人的研究結果表明，胃類器官不是靜止的，而是在原地不斷滾動。此外，他們觀察到類器官長出了類似偽足結構，這可能是類器官旋轉(zhuǎn)的根本原因 [10]。

Morey等發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Hp）感染通過介導CagA磷酸化來降低胃黏膜上皮細胞膽固醇水平，進而阻斷IFNG信號通路，最終促進Hp免疫缺失和胃癌的發(fā)生[11]。這些結果有望進一步揭示Hp在感染相關胃病發(fā)生發(fā)展中的作用。

Seidlitz 等人將p53基因突變引入正常小鼠的胃上皮器官中，成功建立小鼠胃癌模型。結果表明，突變的胃器官表現(xiàn)出腫瘤細胞的特征[12]。Nadauld等人發(fā)現(xiàn)TGFBR2突變的類器官組織移植到小鼠體內(nèi)后可以長成彌漫性腫瘤組織，這表明了TGFBR2基因的突變與胃癌的遺傳易感性有關[13]。

2、胃類疾病研究相關靶點

參考文獻：

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[5] McCracken KW, Catd EM, Crawford CM, et al. Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derived gastric organoids [J]. Nature, 2014,516(7531) : 400-404.

[6] Bartfeld S, Clevers H. Organoids as model for infectious diseases: culture of human and murine stomach organoids and microinjection of helicobacter pylori [J]. J Vis Exp (105): 53359, 2015.

[7] McCracken KW, Aihara E, Martin B, et al. Wnt/β-catenin promotes gastric fundus specification in mice and humans [J].Nature, 2017,541 (7636) : 182-187.

[8] Kim TH, Shivdasani RA. Stomach development, stem cells and disease [J]. Development, 2016, 143(4) :554-565.

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[11] Morey P, Pfannkuch L, Pang E, et al. Helicobacter pylori Depletes Cholesterol in Gastric Glands to Prevent InterferonGamma Signaling and Escape the Inflammatory Response [J]. Gastroenterology, 2018, 154 (5): 1391-1404.e9.

[12] Seidlitz T, Merker SR, Rothe A, et al. Human gastrie cancer modeling using organoids [J]. Gut, 2018, In press.

[13] Nadauld LD, Garcia S, Natsoulis G, et al. Metastatic tumor evolution and organoid modeling implicate TGFBR2 as a cancer driver in diffuse gastric cancer [J]. Genome Biol, 2014, 15(8):428.