組蛋白ADP-核糖基化
直到20世紀90年代末和21世紀初,研究人員才開始發(fā)現(xiàn)組蛋白ADP-核糖基化作為一種特定修飾。研究表明,PARP酶可以ADP-核糖基化組蛋白蛋白,特別是組蛋白H1和組蛋白H2B。隨后的研究表明,組蛋白ADP-核糖基化具有廣泛的作用。
1. 什么是組蛋白ADP-核糖基化?
ADP-核糖基化是指將輔因子煙堿酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)中的ADP-核糖(ADPr)基團轉移到組蛋白蛋白上的特定氨基酸(Lys、Arg、Glu、Asp和Ser)的過程。
ADP-核糖基化是在DNA損傷時產(chǎn)生的最早的損傷信號之一。組蛋白作為ADP-核糖基化的主要底物,因為它們靠近DNA [1,2]。
所有五種組蛋白蛋白都被廣泛地ADP-核糖基化,盡管只占很小的百分比。組蛋白ADP-核糖基化被提出是一種共價修飾 [8],主要涉及ADP-核糖單體或鏈或分支聚合物 [9]。組蛋白蛋白的ADP-核糖基化模式因染色質組成而異。在天然染色質中,組蛋白H1是主要的ADP-核糖受體,比如H1E2和H1E15,而在H1耗竭的染色質中,組蛋白H2B成為ADP-核糖基化最嚴重的組蛋白 [10]。
2. 參與組蛋白ADP-核糖基化的組分
組蛋白ADP-核糖基化是一個由三類關鍵蛋白調控的動態(tài)和可逆酶法過程:寫入者、擦除者和讀取者。
2.1 寫入者
催化組蛋白ADP-核糖基化修飾的酶是ADP-核糖基轉移酶(ARTs)或多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs),也被稱為ADP-核糖“寫入者”,它們分別具有單核苷酸或多聚ADP-核糖轉移酶活性。
有三個家族的ADP-核糖基轉移酶,包括具有單和多ADP-核糖轉移酶活性的白喉毒素樣ADP-核糖基轉移酶(ARTDs,以前被稱為PARPs),腸毒素樣ADP-核糖基轉移酶(ARTCs)和Sir2家族的NAD+依賴性蛋白去乙?;福ㄈヒ阴;福:髢烧邇H作為單ADP-核糖基轉移酶發(fā)揮作用。
ADP-核糖轉移酶 | 亞型 | 細胞亞結構定位 | 酶活性 |
---|---|---|---|
ARTDs | ARTD1 | Nucleus | Poly-ADP-核糖轉移酶 |
ARTD2 | Nucleus | Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD3 | Nucleus | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD4 | Nucleus/cytoplasm | Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD5 | Nucleus/cytoplasm | Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD6 | Nucleus/cytoplasm | Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD7 | Nucleus | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD8 | Nucleus/cytoplasm | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD9 | Nucleus/cytoplasm | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD10 | Nucleus/cytoplasm | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD11 | - | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD12 | Nucleus | Mono/Poly-ADP-核糖轉移酶 | |
ARTD13 | Nucleus | Catalytically inactive | |
ARTD14 | Nucleus | 核糖轉移酶 | |
ARTD15 | Nucleus/cytoplasm | 核糖轉移酶 | |
ARTD16 | - | 核糖轉移酶 | |
ARTD17 | - | 核糖轉移酶 | |
ARTCs | ARTC1 | Ecto-cellular | - |
ARTC2 | Ecto-cellular | - | |
ARTC3 | Ecto-cellular | - | |
ARTC4 | Ecto-cellular | - | |
ARTC5 | Ecto-cellular | - | |
Special ARTs | ADPRT1a | - | 核糖轉移酶 |
ADPRT2 | - | 核糖轉移酶 | |
Sirtuins | SIRT1 | Nucleus | - |
SIRT2 | Nucleus/Cytoplasm | - | |
SIRT3 | Mitochondria | - | |
SIRT4 | Mitochondria | 核糖轉移酶 | |
SIRT5 | Mitochondria | - | |
SIRT6 | Nucleus | 核糖轉移酶 | |
SIRT7 | Nucleus (nucleoli) | 核糖轉移酶 |
表格信息來源: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8027728/
底物 | 修飾的氨基酸 | 酶 | 反應效果 |
---|---|---|---|
H1 | E2, E14, E116 and K213 | - | H1-H1相互作用的調控 |
R34 | - | 阻止cAMP依賴的組蛋白H1的磷酸化 | |
Q/N | ARTD3 | DNA修復 | |
H2A | 未知 | Sir2 | 對氧化應激/DNA損傷的反應 |
未知 | Sir2 | 抑制組蛋白乙?;?沉默染色質區(qū)域 | |
R/E | - | 未知 | |
K13 | ARTD1 | 未知 | |
H2B | E2 | ARTD3/ARTD10 | 未知 |
E18/E19 | ARTs, Adprt1a/Adprt2 | 對氧化應激/DNA損傷的反應 | |
未知 | Sir2 | 抑制組蛋白乙酰化/沉默染色質區(qū)域 | |
K30 | ARTD1 | 未知 | |
H3 | 未知 | SIRT6, Sir2 | 抑制組蛋白乙?;?沉默染色質區(qū)域 |
R | - | 細胞增殖 | |
K27 | ARTD1 | 未知 | |
K37 | ARTD1 | 未知 | |
H4 | R | Sir2 | 合成后修飾,包括核心組蛋白的乙酰化 |
未知 | Sir2 | 對氧化應激/DNA損傷的反應 | |
未知 | ARTD10 | 未知 | |
未知 | Sir2-relatedprotein | 抑制組蛋白乙?;?/td> | |
K16 | ARTD1 | 未知 |
表格信息來源: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8027728/
(Note: E, glutamate; K, lysine; R, arginine; Q, glutamine; N, asparagine)
2.2 擦除者
末端ADP-核糖基水解酶(TARG)和多聚ADP-核糖葡萄糖水解酶(PARG),也被稱為“擦除者”,分別負責從ADP-核糖化的組蛋白上移除ADP-核糖單體或聚合物。
擦除酶 | 蛋白底物 |
---|---|
PARG | PAR-protein |
TARG1 | PAR-Glu, MAR-Asp/Glu |
MacroD1 | MAR-Asp/Glu |
MacroD2 | MAR-Asp/Glu |
ARH1 | MAR-Arg |
ARH3 | PAR-protein MAR-Ser |
NUDT9 | PAR-protein |
NUDT16 | PAR-protein, MAR-protein |
ENPP1 | PAR-protein, MAR-protein |
2.3 讀取者
ADP-核糖修飾被含有聚ADP-核糖結合鋅指(PBZ)結構域或宏域的蛋白識別,隨后調節(jié)染色質結構和轉錄。
讀取模塊 | 組蛋白 | 功能 |
---|---|---|
PBM | Histone H2A, Histone H2B, Histone H3, Histone H4 | DNA修復、染色質重排、轉錄、基因表達 |
Macrodomain | macroH2A1.1 | 染色質重塑、DNA修復 |
3. Histone ADP-核糖化的機制
Histone ADP-核糖化涉及一系列復雜的分子事件。以下是該過程的簡化概述:
3.1 識別DNA損傷
Histone ADP-核糖化在DNA修復中的作用是最為研究的。當細胞檢測到DNA損傷,比如斷裂或損傷,PARP酶會被激活,然后結合到受損DNA上,并開始在附近的組蛋白上合成ADP-核糖鏈。
3.2 染色質松弛
在組蛋白上添加ADP-核糖會導致染色質松弛,使受損DNA更容易被修復機制接觸到。這一步驟對于高效的DNA修復至關重要。
3.3 招募修復蛋白
ADP-核糖鏈充當DNA修復蛋白在損傷位點組裝的信號。這些蛋白隨后進行必要的修復,確?;蚪M的完整性。
4. Histone ADP-核糖化的功能
許多研究已經(jīng)證明了組蛋白多ADP-核糖化在DNA修復和DNA復制中的重要貢獻 [2, 3],以及在細胞和腫瘤的增殖中的作用 [4]。組蛋白的單ADP-核糖化也有助于轉錄和染色質重塑 [7]。
圖 1. 組蛋白ADP核糖基化功能
該圖片引自:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0962892411001061
5. 組蛋白ADP核糖基化與其他組蛋白修飾之間的相互作用
各種PTM之間的相互作用可以通過直接競爭受體位點或間接改變修飾酶的染色質可及性而發(fā)生。特定賴氨酸殘基可作為ADP-核糖的受體的發(fā)現(xiàn)是值得注意的,因為這些氨基酸殘基也是乙酰化和甲基化的潛在靶點[5]。因此,ADP-核糖化、乙酰化、甲基化和磷酸化之間的受體位點的競爭很可能導致相互作用[3]。這一觀點得到了支持,研究發(fā)現(xiàn)H4 K16ac在體外抑制了ADP-核糖基化[6],暗示著在體內存在類似的相互作用。
參考文獻:
[1] Ogata N, Ueda K, and Hayaishi O (1980) ADP-ribosylation of histone H2B-identification of glutamic acid residue 2 as the modification site [J]. J. Biol. Chem 255, 7610–7615.
[2] Messner S, Hottiger MO (2011) Histone ADP-ribosylation in DNA repair, replication and transcription [J]. Trends Cell Biol 21: 534–542.
[3] Hottiger MO. ADP-ribosylation of histones by ARTD1: an additional module of the histone code [J]? FEBS Lett. 2011; 585:1595–99.
[4] Boulikas T, Bastin B, Boulikas P, Dupuis G. Increase in histone poly (ADP-ribosylation) in mitogen-activated lymphoid cells [J]. Exp Cell Res. 1990; 187:77–84.
[5] Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007;128:693–705.
[6] Messner S, Altmeyer M, et al. PARP1 ADP-ribosylates lysine residues of the core histone tails. Nucleic Acids Res. 2010;38:6350–6362.
[7] Boulikas T. Relation between carcinogenesis, chromatin structure and poly(ADP-ribosylation) (review) [J]. Anticancer Res. 1991;11:489–527.
[8] P. Stone, W. Lorimer, W. Kidwell. Properties of the complex between histone H1 and poly(ADP-ribose synthesised in HeLa cell nuclei [J]. Eur. J. Biochem., 81 (1977), pp. 9-18.
[9] L. Burzio, P. Riquelme, S. Koide. ADP ribosylation of rat liver nucleosomal core histones [J]. J. Biol. Chem., 254 (1979), pp. 3029-3037.
[10] A. Huletsky, G. de Murcia, et al. The effect of poly(ADP-ribosyl)ation on native and H1-depleted chromatin. A role of poly(ADP-ribosyl)ation on core nucleosome structure [J]. J. Biol. Chem., 264 (1989), pp. 8878-8886.