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組蛋白修飾和DNA甲基化

表觀遺傳變化涵蓋了DNA結(jié)構(gòu)的改變,這些改變源于DNA的復(fù)制后修飾和DNA相關(guān)蛋白的翻譯后修飾。與突變不同,表觀遺傳變化迅速發(fā)生且可逆。在這些變化中,DNA甲基化和組蛋白蛋白質(zhì)修飾是顯著的表觀遺傳機(jī)制,它們錯綜復(fù)雜地相互聯(lián)系。

1. 組蛋白修飾

組蛋白修飾是指發(fā)生在組蛋白蛋白質(zhì)上的翻譯后化學(xué)修飾,包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化和SUMO化等,它們在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。這些修飾可以通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)來促進(jìn)或抑制基因表達(dá),并且對于各種細(xì)胞過程至關(guān)重要,包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA修復(fù)和表觀遺傳。

2. DNA甲基化

DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)催化的一種表觀遺傳修飾,它將一個活性甲基基團(tuán)從S-腺苷甲硫氨酸(SAM)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的嘧啶環(huán)的第五位置,形成5-甲基胞嘧啶(5meC)[5]。DNA甲基化改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象和DNA穩(wěn)定性,從而通過招募負(fù)責(zé)基因抑制的蛋白質(zhì)或阻礙轉(zhuǎn)錄因子與DNA之間的相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

參與DNA甲基化的酶或蛋白 功能
Writers Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b, Dnmt3L 催化將甲基基團(tuán)添加到胞嘧啶殘基上
Erasers AID/APOBEC, TDG, SMUG1 修飾和去除甲基基團(tuán)
Readers MBD proteins MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3, MBD4 識別并結(jié)合甲基基團(tuán),最終影響基因表達(dá)
UHRF proteins UHRF1, UHRF2
Zinc-finger proteins Kaiso, ZBTB4, ZBTB38

在哺乳動物中,DNA甲基化發(fā)生在基因組中的各種背景下 [6]。然而,在體細(xì)胞中,超過98%的DNA甲基化主要發(fā)生在胞嘧啶-鳥嘌呤序列(CpG)二核苷酸序列內(nèi),而在胚胎干細(xì)胞(ESCs)中,高達(dá)25%的甲基化事件發(fā)生在非CpG背景下 [6]。CpG島是相對富含CpG序列的區(qū)域,通常由于受到保護(hù)而處于非甲基化狀態(tài)(除了位于失活的X染色體上和印跡基因上的基因)。

DNA甲基化通常在合子形成期間被抹去,并在著床周圍的胚胎中重新建立 [7]。大部分DNA甲基化對于正常發(fā)育至關(guān)重要,并在各種重要過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,例如基因組印記、X染色體失活,以及抑制轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)座子元件的轉(zhuǎn)錄 [5, 8]。DNA甲基化的失調(diào)可能導(dǎo)致癌癥等疾病。

組蛋白變體的特性

圖1. DNA甲基化和癌癥

圖片參考來源: https://www.nature.com/articles/nrg1655

3. 組蛋白修飾和DNA甲基化的關(guān)聯(lián)

染色質(zhì)中的DNA甲基化不是獨立進(jìn)行的。相反,DNA甲基化與多種組蛋白修飾之間存在錯綜復(fù)雜的相互作用,包括乙?;?、甲基化和泛素化。

初步研究表明,DNA甲基化與組蛋白修飾之間的聯(lián)系是通過兩類甲基化CpG DNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)的:MBD家族(MeCP2和MBD1-4)和BTB/POZ家族(Kaiso/ZBTB 33和ZBTB4/38)[1]。這些甲基化CpG結(jié)合蛋白不僅與甲基化的DNA結(jié)合,還與多個不同的染色質(zhì)修飾酶結(jié)合,包括組蛋白去乙?;福℉DACs)和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,從而介導(dǎo)DNA甲基化和組蛋白修飾之間的相互作用,形成抑制性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu) [2-4]

3.1 組蛋白甲基化和DNA甲基化

DNA甲基化可以通過涉及DNMTs、H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1/2和甲基化CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白的相互作用引導(dǎo)H3K9甲基化 [9]。此外,H3K27的三甲基化與底層DNA甲基化緊密相連,其機(jī)制涉及到H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的直接相互作用 [10]。

組蛋白修飾也可以影響DNA甲基化模式。例如,Dnmt3L與H3組蛋白尾部結(jié)合并招募Dnmt3a和Dnmt3b來啟動DNA甲基化 [11]。此外,Dnmt3a與H3組蛋白尾部的直接相互作用,有時候會被抑制性組蛋白標(biāo)記H3K36m3所促進(jìn),從而增強(qiáng)其甲基轉(zhuǎn)移酶活性 [12]。然而,活性組蛋白修飾H3K4me3的存在會破壞Dnmt3a、Dnmt3b和Dnmt3L與H3組蛋白尾部的結(jié)合,阻止甲基化的進(jìn)行 [11]

3.2 組蛋白乙?;虳NA甲基化

MBD蛋白與組蛋白去乙?;福℉DAC)酶相互作用,通過從組蛋白的賴氨酸殘基中去除乙?;偈罐D(zhuǎn)錄抑制性染色質(zhì)環(huán)境的形成 [13]

Dnmt1和Dnmt3b均可以與從組蛋白上去除乙酰基的HDACs相互作用,導(dǎo)致DNA的緊縮,限制了轉(zhuǎn)錄的訪問 [14]。

研究還表明,增強(qiáng)的組蛋白乙酰化可以誘導(dǎo)DNA去甲基化 [15]。

3.3 組蛋白泛素化和DNA甲基化

Atsuya Nishiyama及其同事證明,Uhrf1介導(dǎo)的組蛋白H3泛素化是維持DNA甲基化的關(guān)鍵先決條件 [16]。Uhrf1對半甲基化DNA具有特殊親和力,這是由其SRA(SET和RING指環(huán)

指)結(jié)構(gòu)域促成的,并且在維持DNA甲基化方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用,通過將Dnmt1招募到半甲基化DNA位點。

Luna Yamaguchi等人表明,Usp7參與維持DNA甲基化的調(diào)控,它通過去泛素化Uhrf1介導(dǎo)的組蛋白H3泛素化來發(fā)揮作用 [17]。Jialun Li等人發(fā)現(xiàn),USP7在負(fù)調(diào)控整體DNA甲基化,并通過減輕依賴于組蛋白泛素化的DNMT1的招募來保護(hù)基因組免受過度DNA甲基化的傷害 [18]。

組蛋白修飾和DNA甲基化在表觀遺傳調(diào)控中緊密相連。這些過程共同協(xié)作,編織出基因活性或沉默的動態(tài)表觀遺傳景觀,對發(fā)育、疾病和細(xì)胞身份的各種生物學(xué)背景都起著至關(guān)重要的作用。了解組蛋白修飾和DNA甲基化之間的相互作用對于揭示復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在各種生物學(xué)背景中的影響至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn):

[1] O. Bogdanovic, G.J. Veenstra. DNA methylation and methyl-CpG binding proteins: developmental requirements and function [J]. Chromosoma, 118 (2009), pp. 549-565.

[2] Nan X, Ng HH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN, et al. Transcriptional repression by the methyl-CpG-binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase complex [J]. Nature. 1998;393:386–389.

[3] Hendrich B, Bird A. Identification and characterization of a family of mammalian methyl-CpG binding proteins [J]. Mol Cell Biol. 1998;18:6538–6547.

[4] Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory [J]. Genes Dev. 2002;16:6–21.

[5] Robertson KD. DNA methylation and human disease [J]. Nat Rev Genet. 2005;6(8):597-610.

[6] Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences [J]. Nature. 2009; 462(7271):315-22v.

[7] Zhu JK. Active DNA demethylation mediated by DNA glycosylases [J]. Annu Rev Genet. 2009;43:143-66.

[8] Gopalakrishnan S, Van Emburgh BO, Robertson KD. DNA methylation in development and human disease [J]. Mutat Res. 2008;647(1-2):30-8.

[9] Lehnertz B, Ueda Y, Derijck AA, et al. Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin [J]. Curr Biol. 2003;13(14):1192-200.

[10] Vire E, Brenner C, Deplus R, et al. The polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation [J]. Nature. 2006;439(7078):871-4.

[11] Ooi SK, Qiu C, et al. (2007) DNMT3L connects unmethylated lysine 4 of histone H3 to de novo methylation of DNA [J]. Nature 448: 714–717.

[12] Dhayalan A, Rajavelu A, et al. (2010) The Dnmt3a PWWP domain reads histone 3 lysine 36 trimethylation and guides DNA methylation [J]. J Biol Chem 285: 26114–26120.

[13] Ng HH, Zhang Y, et al. 1999. MBD2 is a transcriptional repressor belonging to the MeCP1 histone deacetylase complex [J]. Nat Genet 23: 58–61.

[14] Geiman TM, Sankpal UT, et al. (2004) DNMT3B interacts with hSNF2H chromatin remodeling enzyme, HDACs 1 and 2, and components of the histone methylation system [J]. Biochem Biophys Res Commun 318: 544–555.

[15] Cervoni N, Szyf M (2001). Demethylase activity is directed by histone acetylation [J]. J Biol Chem 276: 40778–40787.

[16] Nishiyama, A. et al. Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication [J]. Nature 502, 249–253 (2013).

[17] Yamaguchi, L., Nishiyama, A., Misaki, T. et al. Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation regulates maintenance of DNA methylation [J]. Sci Rep 7, 55 (2017).

[18] Li, J., Wang, R., Jin, J. et al. USP7 negatively controls global DNA methylation by attenuating ubiquitinated histone-dependent DNMT1 recruitment [J]. Cell Discov 6, 58 (2020).