趨化因子受體

1、趨化因子結構與功能

趨化因子受體是一種7次跨膜的G蛋白偶聯受體。GPCR的結構生物學研究一直充滿挑戰(zhàn)，它們在異源系統(tǒng)中表達產量很低，也很難從中提取純化目的蛋白并保持其穩(wěn)定性。此外，由于涉及多次跨膜，如何表達出有活性且構象完整的全長多次跨膜蛋白一直是困擾GPCR結構和功能研究的一大難題。針對多次跨膜蛋白，華美生物搭建了病毒樣顆粒 (VLPs)、去垢劑和Nanodisc三大技術平臺，極大程度上解決了全長跨膜蛋白制備難的問題（了解更多>>）。

趨化因子受體的7個跨膜區(qū)將分子分成細胞外自由N-端、3個細胞外環(huán)、3個細胞內環(huán)和C-端幾個部分（如圖1所示）。胞內第二環(huán)是與異三聚體G-蛋白偶聯的部位，有特征的天門冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒（DRYbox）氨基酸序列。與趨化因子受體偶聯的異三聚體G-蛋白的α亞基為Gi/o，對百日咳毒素敏感。

圖1. 趨化因子受體結構示意圖

趨化因子受體被趨化因子等配體激活后，主要通過結合胞內的G蛋白或阻遏蛋白(β-arrestin)等信號分子來進行下游信號轉導。趨化因子及其受體在病原體的清除、炎癥反應、病原體感染、細胞及器官的發(fā)育、創(chuàng)傷的修復、腫瘤的形成及其轉移等方面都起著重要的作用。

2、趨化因子受體類型

趨化因子受體通常分為兩大類：典型趨化因子受體（cCKR）和非典型趨化因子受體（ACKR）。

目前有18個cCKR，根據它們結合的主要趨化因子類型（即CC、CXC、CX3C或XC）命名，后跟字母 R（表示“受體”），阿拉伯數字反映的是它們被發(fā)現的順序。非典型趨化因子受體（有四種）在結構上與 cCKR 相關，但不與cCKR 激活的信號轉導通路偶聯。這些成員如下：

● 典型趨化因子受體 (cCKRs)

● 非典型趨化因子受體(ACKRs)

3、趨化因子受體信號

趨化因子受體的細胞內信號傳導依賴于以 (αβγ) 異源三聚體形式存在的G蛋白。它們由三個不同的亞基組成。Gα亞基直接與趨化因子受體細胞內環(huán)和Gβ亞基相互作用，后者又與Gγ亞基形成緊密復合物。Gα亞基包含一個參與GTP結合和水解的GTPase 結構域。當分子GDP 與G蛋白亞基結合時，G蛋白處于非活性狀態(tài)。當趨化因子配體與趨化因子受體結合時，它會誘導趨化因子受體形成激活細胞內異源三聚體G蛋白的構象，從而導致GDP與GTP的分子交換。然后Gα-GTP從受體和Gβγ異二聚體解離，Gα亞基激活與細胞膜相關的磷脂酶C (PLC)。PLC裂解磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)形成兩個稱為三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG)的第二信使分子；DAG 激活另一種稱為蛋白激酶 C (PKC) 的酶，IP3觸發(fā)細胞內儲存的鈣釋放。這些事件促進了許多信號級聯反應，從而影響細胞反應。您可以單擊此處查看信號通路。

4、趨化因子受體與疾病

在過去的幾十年里，趨化因子及趨化因子受體因在人體細胞遷移和抵御病原體入侵中起到的重要作用而引起了人們的廣泛關注。除了它們在HIV病理機制方面的作用外，人們也更多地認識到它們在自身免疫及炎癥、癌癥方面的重要影響。尤其是癌癥方面，趨化因子及其受體的表達在致瘤性中起雙重作用。一方面，由癌癥起始細胞或它們周圍正常細胞分泌的趨化因子可以通過增加白細胞向該部位的遷移來限制腫瘤的發(fā)展，并誘導長期的抗腫瘤免疫。另一方面，它們可能促進腫瘤細胞的存活、增殖和轉移潛能。惡性細胞中最常過度表達的趨化因子受體是 CXCR4。它存在于超過23種不同類型的人類癌癥中，例如肺癌、腦癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、結直腸癌、白血病和黑色素瘤。惡性細胞上的 CXCR4 表達與細胞存活、腫瘤生長、血管生成、更高的轉移潛能和對治療劑的抗性相關。它的配體CXCL12由骨髓、淋巴結、肝和肺細胞大量分泌。隨著單克隆技術的發(fā)展，針對CXCR4、CCR2、CCR8和CCR4的單克隆抗體已經進入癌癥治療的臨床試驗。