肺癌

肺癌是一種異質(zhì)性疾病，包括幾種具有病理和臨床相關(guān)性的亞型。小細(xì)胞肺癌（SCLC，占所有肺癌的15%）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，占85%）是肺癌的兩種主要形式。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌。作為最常見的亞型，NSCLC已成為該疾病治療的重要決定因素。近年來(lái)，對(duì)大部分肺癌患者進(jìn)行分子異常的鑒定，使個(gè)體化靶向治療逐漸出現(xiàn)。在本文中，我們列出了基于NCG提供的信息，涉及肺癌的部分靶點(diǎn)。NCG是一個(gè)用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)屬性的網(wǎng)絡(luò)資源。

在這里，我們展示了幾個(gè)參與肺癌機(jī)制的關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：

● TP53，也稱為p53，是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在基因毒性應(yīng)激、致癌信號(hào)、DNA損傷和細(xì)胞損傷等方面介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。幾乎所有的小細(xì)胞肺癌和超過(guò)一半的非小細(xì)胞肺癌都存在TP53的變異。除了失去腫瘤抑制功能外，TP53突變還可能導(dǎo)致增殖有利、抑制凋亡和基因組不穩(wěn)定性的功能增強(qiáng) ^[3]。目前，Aprea Therapeutics公司開發(fā)的腫瘤蛋白p53刺激劑Eprenetapopt已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，用于肺癌治療。

● KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒腫瘤基因同源物）是經(jīng)典RAS家族的成員，該家族還包括HRAS和NRAS。三十年前，人們首次在大鼠中認(rèn)識(shí)到RAS在癌癥發(fā)病機(jī)制中的重要性?，F(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RAS突變存在于大約30%的人類腫瘤中，其中KRAS是最常見的突變家族成員 ^[4]。導(dǎo)致癌癥的RAS突變嚴(yán)重?fù)p害了GTP酶活性，導(dǎo)致RAS蛋白鎖定在活性GTP結(jié)合構(gòu)象中，不受上游信號(hào)的影響。過(guò)去幾十年的研究產(chǎn)生了大量關(guān)于KRAS突變?cè)诜伟┲信R床相關(guān)性的信息。目前，開發(fā)了幾種針對(duì)KRAS的抑制劑進(jìn)入了臨床階段，包括AMG-510、MRTX-849、D-1553、LY-3499446、AZD-4785、Antroquinonol、GDC-6036和JAB-3312。其中，AMG-510和MRTX-849的開發(fā)已進(jìn)入臨床III期。

● EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是一種跨膜蛋白，具有細(xì)胞質(zhì)激酶活性，可將重要的生長(zhǎng)因子信號(hào)從細(xì)胞外環(huán)境傳遞到細(xì)胞內(nèi)。幾項(xiàng)研究表明，超過(guò)60%的非小細(xì)胞肺癌表達(dá)EGFR。現(xiàn)在，EGFR已成為這些腫瘤治療中的重要靶點(diǎn) [5]。目前，已經(jīng)開發(fā)出許多針對(duì)EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的拮抗劑，并且已經(jīng)獲得肺癌治療的批準(zhǔn)，如Almonertinib Mesilate、Dacomitinib、Brigatinib、Olmutinib、Necitumumab等等。

● KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）是一種新鑒定的Nrf2相關(guān)蛋白，它作為電泳親合性/氧化應(yīng)激的傳感器發(fā)揮功能。電泳親合性/氧化應(yīng)激被Keap1感知，通過(guò)調(diào)節(jié)藥物代謝和抗氧化應(yīng)激酶/蛋白的表達(dá)來(lái)激活Nrf2，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞保護(hù)作用。由于氧化應(yīng)激和電泳親合性應(yīng)激導(dǎo)致許多疾病，包括癌癥，在Nrf2-KEAP1系統(tǒng)的異常被假設(shè)有助于癌細(xì)胞的生長(zhǎng) ^[5]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，KEAP1是LUAD中第三常見的突變基因 ^[6]。

● RB1（Retinoblastoma transcriptional corepressor 1）是一種RB口袋蛋白，通過(guò)與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，在細(xì)胞周期進(jìn)程中起重要作用，同時(shí)也是一個(gè)腫瘤抑制因子 ^[7]。小細(xì)胞肺癌（SCLC）占據(jù)了肺癌的15％，幾乎總是與失活的RB1和TP53突變相關(guān) ^[8]。

參考文獻(xiàn)：

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