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乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,在早期非轉(zhuǎn)移性疾病患者中可治愈率達(dá)到70%至80%。全球每年有超過(guò)130萬(wàn)名女性被診斷出乳腺癌,使其成為僅次于肺癌的第二常見(jiàn)癌癥形式 [1][2]

所有乳腺癌起源于乳腺的終末小葉單位(乳腺的功能單位)的集合管(圖1)。目前,臨床實(shí)踐通常根據(jù)組織學(xué)和分子特征使用五個(gè)亞型的代理分類(lèi),包括三陰性、HER2豐富型(非內(nèi)皮樣)、luminal B樣HER2陽(yáng)性、luminal B樣HER2陰性和luminal A樣乳腺癌。

乳腺的結(jié)構(gòu)

圖1. 乳腺的結(jié)構(gòu)

*該圖源自《自然評(píng)論》的一篇出版物 [3]。

臨床上通常使用代理內(nèi)在亞型,并基于組織學(xué)和免疫組化表達(dá)關(guān)鍵蛋白質(zhì),包括雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)和增殖標(biāo)記物Ki67。表達(dá)ER和/或PR的腫瘤被稱(chēng)為“激素受體陽(yáng)性”;不表達(dá)ER、PR和HER2的腫瘤被稱(chēng)為“三陰性”。

除了上述的三種關(guān)鍵蛋白質(zhì)外,還有許多蛋白質(zhì)在乳腺癌的發(fā)展中起著重要作用。在本文中,我們根據(jù)NCG(癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性分析的網(wǎng)絡(luò)資源)提供的信息,列出了乳腺癌中涉及的部分蛋白質(zhì)。

在這里,我們展示了乳腺癌機(jī)制中涉及的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn),包括:

● ERBB2(受體酪氨酸激酶2),也被稱(chēng)為CD340或HER2,是人類(lèi)中由ERBB2基因編碼的蛋白質(zhì)。在正常細(xì)胞中,HER2在不同的細(xì)胞過(guò)程和維持HER2蛋白的表達(dá)水平中起著重要作用。然而,HER2基因或蛋白質(zhì)的過(guò)度表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤形成和遷移。HER2形成二聚體后抑制自噬以促進(jìn)細(xì)胞遷移。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,25%~30%的乳腺癌患者為HER2陽(yáng)性。此外,目前乳腺癌最常用的靶向藥物就是以ERBB2作為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的,包括曲妥珠單抗(Trastuzumab)、佩珠珠單抗(Pertuzumab)、埃替妥珠單抗(Ado-trastuzumab emtansine)、依奈替單抗(Inetetamab)和曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥物(Trastuzumab biosimilar)等。

● PIK3CA(磷酸二酯酶酯酶4,5-雙磷酸3-激酶催化亞基α)基因提供了制造p110α蛋白質(zhì)的指令,它是一種稱(chēng)為磷酸二酯酶酯酶3激酶(PI3K)的酶的一部分(亞單位)。PIK3CA是浸潤(rùn)性乳腺癌(IBC)中最常見(jiàn)的突變基因之一,并且是不良預(yù)后的生物標(biāo)志物。這些突變通常與磷酸二酯酶酯酶3激酶信號(hào)通路的過(guò)度激活有關(guān),其中涉及AKT的磷酸化增加(p-AKT)[4]。目前,一種名為Alpelisib的磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑已被批準(zhǔn)用于乳腺癌治療。此外,目前有三種磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑正在臨床III期研究中用于乳腺癌治療,包括Taselisib、Dactolisib和Buparlisib。

● TP53(腫瘤蛋白P53),也被稱(chēng)為p53,作為一種腫瘤抑制因子,它通過(guò)阻止細(xì)胞過(guò)快或無(wú)控制地生長(zhǎng)和分裂(增殖)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。TP53突變是浸潤(rùn)性乳腺癌中最常見(jiàn)的遺傳改變。雖然在30%的乳腺癌中發(fā)生突變,但在大約80%的三陰性(TN)腫瘤中發(fā)生突變 [5]。目前,已經(jīng)有一種名為INGN 225的P53基因刺激劑進(jìn)入了乳腺癌治療的II期臨床開(kāi)發(fā)階段。

● AKT1(RAC-alpha絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)是Akt家族中的三種同功異構(gòu)體之一,編碼一種稱(chēng)為激酶B alpha(PKBα)的蛋白質(zhì)。激活的AKT1磷酸化大量下游底物,在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、增殖、凋亡、血管生成和藥物反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用 [6]。許多研究證明AKT1是乳腺癌轉(zhuǎn)移的抑制劑 [7]。Akt1的激活抑制了乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲。目前,Ipatasertib Dihydrochloride和Capivasertib作為AKT1抑制劑已進(jìn)入臨床III期開(kāi)發(fā)階段。

● GATA3是GATA轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一,含有六個(gè)鋅指結(jié)構(gòu),被發(fā)現(xiàn)在乳腺上皮的發(fā)育中起著重要作用。它在乳腺中的腺上皮細(xì)胞中高表達(dá) [8]。GATA3的表達(dá)水平最高出現(xiàn)在乳腺癌的腺型類(lèi)型中,并且隨著腫瘤分級(jí)的增加而降低 [9]。此外,高水平的GATA3表達(dá)與絕經(jīng)前ER陽(yáng)性乳腺癌患者的生存結(jié)果顯著相關(guān),但與絕經(jīng)后患者無(wú)關(guān) [10]

參考文獻(xiàn):

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[2] Woolston C. Breast cancer [J]. Nature. 2015, 19;527(7578):S101.

[3] Nadia Harbeck, Frédérique Penault-Llorca, Javier Cortes, et al. Breast cancer [J]. Nature review. 2019, 5:66.

[4] Marie Colombe Agahozo, Anieta M. Sieuwerts, S. Charlane Doebar et al. PIK3CA mutations in ductal carcinoma in situ and adjacent invasive breast cancer [J]. Endocr Relat Cancer. 2019, 26(5):471-482.

[5] Michael J Duffy, Naoise C Synnott and John Crown. Mutant p53 in breast cancer: potential as a therapeutic target and biomarker [J]. Breast Cancer Res Treat. 2018, 170(2):213-219.

[6] Andrés López-Cortés , Paola E. Leone , Byron Freire-Paspuel, et al. Mutational Analysis of Oncogenic AKT1 Gene Associated with Breast Cancer Risk in the High Altitude Ecuadorian Mestizo Population [J]. BioMed Research International. 2018.

[7] Wei Li, Jiu-Zhou Hou, Jie Niu et al. Akt1 inhibition promotes breast cancer metastasis through EGFR-mediated β-catenin nuclear accumulation [J]. Cell Communication and Signaling. 2018, 16(82).

[8] Ashley Cimino-Mathews, Andrea P Subhawong, Peter B Illei et al. GATA3 expression in breast carcinoma: utility in triple-negative, sarcomatoid, and metastatic carcinomas [J]. Hum Pathol. 2013, 44 (7): 1341-9.

[9] Yoon NK Maresh EL Shen D et al. Higher levels of GATA3 predict better survival in women with breast cancer [J]. Hum Pathol. 2010, 41:1794–1801.

[10] Hosoda M Yamamoto M Nakano K et al. Differential expression of progesterone receptor, FOXA1, GATA3, and p53 between pre- and postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat. 2014, 144: 249–261.