胃癌
胃癌是全球的重大健康負擔(dān)。它是僅次于肺癌的第二大致死原因 [1][2]。胃癌是一種在胃部開始形成的異常細胞增長。胃是一個位于腹部中上部的肌肉囊,用于接收和容納所攝入的食物,然后幫助分解和消化它。
為了將分子特征與組織學(xué)表型和臨床特征聯(lián)系起來,過去十年中提出了幾種不同的分子胃癌分類系統(tǒng)。2014年,基于The Cancer Genome Atlas(TCGA)研究網(wǎng)絡(luò)的分析,提出了四種分子上不同的胃癌亞型:EB病毒陽性(EBV+)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、基因組穩(wěn)定和染色體不穩(wěn)定(CIN)。其中,MSI、CIN和EBV+此前已被確定為不同的亞型。
圖1. 重疊分類的圖形描述
*此圖表來自Lancet [3] 雜志
圖1顯示了與TCGA存在一些重疊。根據(jù)亞洲癌癥研究團隊進行的基于mRNA表達譜分析,胃癌被分類為MSI、微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、具有完整TP53的MSS或具有TP53缺失的MSS。 TP53基因的突變或免疫組織化學(xué)上的過表達被提議作為CIN的存在的替代指標。盡管未來的治療發(fā)展更可能基于分子特征(特定基因改變或更廣泛的分子亞型),而不是形態(tài)學(xué)特征,但Laurén的分類仍然是臨床試驗中亞組分析最常用的方法。
在本文中,我們根據(jù)NCG提供的信息列出了參與胃癌的部分蛋白質(zhì),NCG是一個用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)屬性的網(wǎng)絡(luò)資源。
在這里,我們列出了胃癌機制中涉及的幾個關(guān)鍵靶點,包括:
● ARID1A(富含AT序列交互結(jié)構(gòu)域的蛋白1A)是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分,已被報道參與多種器官的癌變過程,包括卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮和胃 [4-7]。SWI/SNF復(fù)合物調(diào)控TP53下游的靶基因。因此,ARID1A被認為是一個腫瘤抑制基因。ARID1A表達喪失與胃癌的不良預(yù)后相關(guān) [8]。
● CDH1基因編碼E-鈣黏蛋白,是胃癌中最常見的生殖細胞系突變,并導(dǎo)致遺傳性彌漫性胃癌(HDGC)綜合征。所有報告的HDGC均屬于Lauren分類中的純彌漫型,并與腫瘤侵襲粘膜下層后的預(yù)后差相關(guān)。由于CDH1生殖細胞系突變以常染色體顯性遺傳方式傳遞且具有高穿透性,國際胃癌遺傳聯(lián)合組織(IGCLC)制定了一套標準,以便篩查CDH1突變攜帶者 [9]。
● RHOA(ras同源家族成員A)是Rho家族小GTP酶的成員,它在不活躍的GDP結(jié)合狀態(tài)和活躍的GTP結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán),并在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中作為分子開關(guān)發(fā)揮作用。RhoA和COX-2在早期胃癌組織中上調(diào)表達,促進了胃癌細胞的增殖和遷移。
● CTNNB1(β-連環(huán)蛋白)是一種具有雙重功能的蛋白,參與細胞間黏附和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)。CTNNB1的突變在核心蛋白β-連環(huán)蛋白呈現(xiàn)核積累的腸型和彌漫型胃癌中頻繁檢測到(約30%)。這些突變主要發(fā)生在編碼β-連環(huán)蛋白的GSK3β磷酸化共識區(qū)域的外顯子3中,導(dǎo)致突變體不受破壞復(fù)合物調(diào)控,從而導(dǎo)致該蛋白的積累和Wnt通路的持續(xù)激活 [10] [11]。
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