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宮頸癌

宮頸癌是全球女性第二常見(jiàn)的癌癥，每年估計(jì)發(fā)生約500,000例病例和超過(guò)270,000例死亡 [1]。宮頸癌是女性宮頸細(xì)胞發(fā)生變化導(dǎo)致的，宮頸連接子宮與陰道。

目前，越來(lái)越多的科學(xué)研究表明的科學(xué)研究表明宮頸癌是一種性傳播疾病，由某些高風(fēng)險(xiǎn)的致癌型人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染引起，該病毒是約100種相關(guān)病毒的一組。其中，HPV 16是最重要的高風(fēng)險(xiǎn)HPV型別，HPV 18是第二常見(jiàn)的。高風(fēng)險(xiǎn)HPV與其他HPV型別的區(qū)別在于其兩個(gè)蛋白質(zhì)E6和E7的致癌特性，這些蛋白質(zhì)可能干擾細(xì)胞調(diào)控和分化。

在癌癥中，HPV E6蛋白可以對(duì)細(xì)胞腫瘤抑制基因p53產(chǎn)生作用。 p53基因的改變通常包括缺失、插入和點(diǎn)突變。p53基因負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期，腫瘤形成通常需要“功能喪失”突變 [2]。癌癥中的E7蛋白似乎是由于其對(duì)Rb基因產(chǎn)物及其相關(guān)蛋白p107和p130的作用 [3] [4]。在細(xì)胞周期的正常細(xì)胞增殖過(guò)程中，受到cyclins和cyclin dependent kinases (cdk）的影響，它們相互作用并磷酸化底物，如Rb蛋白（圖1所示）。

G1進(jìn)程的調(diào)節(jié)因子

圖1. G1進(jìn)程的調(diào)節(jié)因子

*此圖表來(lái)自Cancer [4] 的出版物

宮頸癌的全面基因組分析揭示了一些新的基因突變和擴(kuò)增。這些突變的基因包括SHKBP1、CASP8、HLA-A、TGFBR2和ERBB3（約占腫瘤的6%等）。在本文中，我們根據(jù)NCG網(wǎng)站提供的信息列出了宮頸癌中涉及的部分蛋白質(zhì)。NCG是一個(gè)用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。

在此，我們展示了參與宮頸癌發(fā)生機(jī)制的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：

● FBXW7（F-box和WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白7）是一個(gè)編碼Skp1-Cul1-F-box蛋白（SCF）泛素連接酶亞基的基因。SCF FBXW7靶向一組眾所周知的癌基因蛋白，包括c-Myc、cyclin E、Notch、c-Jun和Mcl-1，進(jìn)行泛素化和降解 [5] [6]。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)BXW7參與調(diào)控許多細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、凋亡和分化 [7] [8]。在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中，F(xiàn)BXW7經(jīng)常發(fā)生突變 [9]。

● HLA-B（主要組織相容性復(fù)合體I類(lèi)B）是一組稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合體的基因的一部分。HLA復(fù)合體幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分自身蛋白和病毒、細(xì)菌等外來(lái)入侵者制造的蛋白。人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因高度多態(tài)，并且已被證明是HPV感染持續(xù)和疾病進(jìn)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素 [10]。

● NFE2L2（核因子、類(lèi)似于2的紅細(xì)胞）是一個(gè)對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，在食管、甲狀腺和其他組織中廣泛表達(dá) [11]。NFE2L2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是宮頸癌的一個(gè)顯著特征，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力，同時(shí)增加腫瘤的化療抗藥性 [12]。

● PIK3CA（磷酸肌醇-4,5－二磷酸3－激酶）是I類(lèi)PI 3－激酶催化亞單位。TCGA宮頸鱗狀細(xì)胞癌研究中，PIK3CA突變的患病率為27.1%。同時(shí)，PIK3CA突變的宮頸癌顯示出比非突變癌癥更高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）[13]。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，在攜帶放大的PIK3CA基因的宮頸癌細(xì)胞系中，PIK3CA基因產(chǎn)物（p110α）的表達(dá)增加，隨后與高激酶活性相關(guān)聯(lián)。

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