肝細胞癌
肝細胞癌是世界上第五常見的癌癥，也是最常見的原發(fā)性肝癌類型。長期患有肝病的人群患肝細胞癌的風險較高。目前，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）仍然是全球最重要的HCC風險因素，但在未來幾年內(nèi)它們的重要性可能會下降 [1]。肝細胞癌的發(fā)病率正在上升，這主要歸因于丙型肝炎感染的增加。
慢性肝病患者存在持續(xù)的肝臟炎癥、纖維化和異常肝細胞再生。這些異?？梢詫?dǎo)致肝硬化，并促進一系列基因和表觀遺傳事件的發(fā)生，最終導(dǎo)致非典型結(jié)節(jié)的形成 [2]。肝細胞癌細胞積累體細胞DNA變異，包括突變和染色體異常。人類肝癌發(fā)生過程中的關(guān)鍵分子和組織學(xué)改變?nèi)鐖D1所示。星號（*）表示高水平的DNA擴增。在非增殖類別中，CTNNB1突變的腫瘤富集了免疫排除。AFP代表α-胎蛋白，HBV代表乙型肝炎病毒，HCV代表丙型肝炎病毒。
圖1. 肝細胞癌的主要遺傳學(xué)改變和分子分型
*此圖表來自N Engl J Med [2] 的出版物
如圖1所示，TERT啟動子的突變是最常見的遺傳改變，約占[3]病例的60%。它們可在不典型增生結(jié)節(jié)中檢出，且TERT啟動子是反復(fù)出現(xiàn)的。本文根據(jù)NCG（分析癌基因的可重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性）提供的信息，列出了與肝細胞癌相關(guān)的部分蛋白。
在此，我們展示了參與肝細胞癌發(fā)生機制的幾個關(guān)鍵靶點，包括：
● TP53（腫瘤蛋白P53）被描述為"基因組的守護者"，因為它在保持穩(wěn)定性方面起著重要作用，可以防止基因組突變。p53基因的突變會使其正常功能喪失，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和失控生長。許多研究表明，在肝細胞癌中p53經(jīng)常發(fā)生突變 [4-6]。
● ARID2（AT-rich interactive domain 2）是SWI/SNF復(fù)合物的組成部分，它在染色質(zhì)重塑復(fù)合物中發(fā)揮作用，促進基因轉(zhuǎn)錄 [7]。肝細胞癌是經(jīng)常發(fā)生ARID2突變的癌癥類型。對139例肝細胞癌的外顯子測序發(fā)現(xiàn)了先前描述的基因如CTNNB1或TP53中的預(yù)期突變，并且還意外發(fā)現(xiàn)了ARID2的缺失突變。ARID2的突變包括誘導(dǎo)移碼插入或缺失、無義突變和剪切位點突變，沒有主要的熱點突變區(qū)域 [8]。
● ARID1A（AT-rich interactive domain-containing protein 1A）是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一個組成部分，最近被認為是一個腫瘤抑制基因，在肝細胞癌中經(jīng)常發(fā)生突變 [9]。胡超波等人已經(jīng)證明，ARID1A缺失會激活A(yù)ng2依賴性血管生成，促進肝細胞癌的進展。在肝細胞癌中喪失ARID1A會增加對Ang2阻斷和索拉非尼治療的敏感性 [10]。
● CTNNB1（β-連環(huán)蛋白）是一種具有雙重功能的蛋白，參與細胞間粘附和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)。新的證據(jù)表明，在肝細胞癌（HCC）中CTNNB1基因的突變與免疫排斥有關(guān)，攜帶CTNNB1突變的HCC患者傾向于對抗PD1療法表現(xiàn)出主要的耐藥性 [11]。
● AXIN1（軸抑制蛋白1）是β-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物的一個組成部分，通過磷酸化和泛素化調(diào)節(jié)CTNNB1的水平，調(diào)控Wnt信號通路 [12]。AXIN1是Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的成員，在肝細胞癌（HCC）中最常見的通路異常。AXIN1的突變占HCC突變的約10% [13]。
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