膀胱癌
膀胱癌是一種在膀胱細(xì)胞中發(fā)生的，在泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率較高的惡性腫瘤。膀胱是位于下腹部的空心肌性器官，用于儲存尿液。根據(jù)膀胱癌起源的細(xì)胞類型，膀胱癌可以分為三類：尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。尿路上皮細(xì)胞是膀胱內(nèi)壁的細(xì)胞，膀胱癌大多起源于這些細(xì)胞。
膀胱癌是研究免疫逃避和改善免疫反應(yīng)機(jī)制的理想疾病狀態(tài)，因為它具有幾個已建立的特征 [1]。癌癥進(jìn)展的一個標(biāo)志是形成免疫抑制和耐受性的腫瘤微環(huán)境（圖1）[2]。
圖1. 膀胱腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制促進(jìn)惡性膀胱上皮細(xì)胞從免疫系統(tǒng)逃逸
*此圖表來自《癌癥免疫學(xué)》[2] 雜志
此外，基因改變在膀胱癌的進(jìn)展中也起著重要作用。Lucie C Kompier等人的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤中64%的腫瘤為FGFR3突變，11%為RAS突變，24%為PIK3CA突變，26%為p53突變 [3]。在本文中，我們根據(jù)NCG提供的信息，列出了參與膀胱癌的部分蛋白質(zhì)。NCG是一個用于分析癌癥基因的復(fù)制能力、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。
本文就膀胱癌發(fā)生機(jī)制中的幾個關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行綜述，包括：
● STAG2（基質(zhì)抗原2），是輥環(huán)蛋白復(fù)合物的四個組成部分之一，介導(dǎo)DNA復(fù)制后姐妹染色單體之間的結(jié)合，確保染色體的正確分離 [4]。STAG2是最常見的輥環(huán)蛋白亞單位突變，最近被發(fā)現(xiàn)是膀胱癌中常見的改變基因 [5]。Alana Lelo等人發(fā)現(xiàn)，在非肌層侵襲性膀胱癌（NMIBC）中，STAG2突變更為普遍存在（約32%），而在進(jìn)展為肌層侵襲的腫瘤中突變率較低 [6] [7]。
● EP300（E1A結(jié)合蛋白P300），也稱為P300，作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，通過減少組蛋白與DNA的緊密結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，并通過染色質(zhì)重塑來發(fā)揮作用。該蛋白在調(diào)控細(xì)胞生長和分裂、促使細(xì)胞成熟并承擔(dān)專門功能方面起著重要作用。EP300在膀胱癌中經(jīng)常發(fā)生突變，其突變與增加的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和促進(jìn)抗腫瘤免疫有關(guān)，這可能作為預(yù)測免疫反應(yīng)的生物標(biāo)志物 [8]。
● FGFR3（成纖維細(xì)胞生長因子受體3），也稱為CD333，在細(xì)胞增殖、分化和凋亡調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。FGFR3信號通路的變化在膀胱癌中的發(fā)生頻率比其他任何癌癥類型都要高。受體的異常活化可以通過多種機(jī)制發(fā)生。這些機(jī)制與腫瘤的分期和分級有關(guān)，并對下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和表型產(chǎn)生不同的影響 [9]。
● KDM6A（特異性去甲基化酶6A）廣泛存在于人體的多個器官和組織中，并在催化去甲基化三/二甲基化組蛋白H3的過程中發(fā)揮作用。在膀胱癌中，KDM6A是經(jīng)常發(fā)生突變的組蛋白修飾酶。Kohei Kobatake等人的研究表明，Kdm6a缺乏會激活細(xì)胞因子和趨化因子途徑，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，增加癌癥干細(xì)胞，并與p53單倍不全協(xié)同導(dǎo)致膀胱癌 [10]。
● ARID1A（AT豐富互作結(jié)構(gòu)域蛋白1A）是一個稱為SWI/SNF的蛋白復(fù)合體的一部分，它通過染色質(zhì)重塑的過程調(diào)控基因活性（表達(dá)）。SWI/SNF復(fù)合體在人類癌癥中的突變率約為20%。Stefan Garczyk等人報告稱，在膀胱癌中，ARID1A截短突變是SWI/SNF遺傳變異中最常見的一種，可能導(dǎo)致高級別膀胱癌中ARID1A蛋白的缺失 [11]。
參考文獻(xiàn)：
[1] Alegrezza MJ, Conejo-Garcia JR. Targeted therapy and immunosuppression in the tumor microenvironment [J]. Trends Cancer. 2017, 3(1):19–27.
[2] Paul L. Crispen & Sergei Kusmartsev. Mechanisms of immune evasion in bladder cancer [J]. Cancer Immunology. 2020, 3–14.
[3] Lucie C Kompier, Irene Lurkin, Madelon N M van der Aa et al. FGFR3, HRAS, KRAS, NRAS and PIK3CA mutations in bladder cancer and their potential as biomarkers for surveillance and therapy [J]. PLoS One. 2010, 5(11):e13821.
[4] Claire F. Taylor, Fiona M. Platt and Carolyn D. Hurst. Frequent inactivating mutations of STAG2 in bladder cancer are associated with low tumour grade and stage and inversely related to chromosomal copy number changes [J]. Hum Mol Genet. 2014, 23(8): 1964–1974.
[5] Lanni Aquila, Joyce Ohm and Anna Woloszynska. The role of STAG2 in bladder cancer [J]. Pharmacological Research. 2019, 142:143-149.
[6] Solomon DA, Kim JS, Bondaruk J et al. Frequent truncating mutations of STAG2 in bladder cancer [J]. Nat Genet. 2013, 45:1428–30.
[7] Alana Lelo, Frederik Prip, Brent T. Harris et al. STAG2 Is a Biomarker for Prediction of Recurrence and Progression in Papillary Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer [J]. Clin Cancer Res. 2018, (24) (17):4145-4153.
[8] Gongmin Zhu, Lijiao Pei, Yuan Li et al. EP300 mutation is associated with tumor mutation burden and promotes antitumor immunity in bladder cancer patients [J]. Aging (Albany NY). 2020, 12(3):2132-2141.
[9] Knowles and Margaret A. FGFR3 – a Central Player in Bladder Cancer Pathogenesis [J]? Bladder Cancer. 2020, 6(4):403-423.
[10] Kohei Kobatake, Ken-ichiro Ikeda, Yuichiro Nakata et al. Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction [J]. Clin Cancer Res. 2020, 26:2065–79.
[11] Garczyk S, Schneider U, Lurje I et al. ARID1A-deficiency in urothelial bladder cancer: No predictive biomarker for EZH2-inhibitor treatment response [J]? 2018, PLoS ONE. 13(8): e0202965.
